抗菌性フルオロキノロンのアナログ

专利摘要:
抗菌活性を有する化合物が開示される。化合物は、以下の構造式（Ｉ）：（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、明細書に定義されている通りである）を有し、その立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを含む。当該化合物の製造および使用と関連した方法に加えて、当該化合物を含む医薬組成物も開示される。別の実施態様において、構造式（Ｉ）を有する化合物を治療に使用する方法が提供される。特に、本発明は、構造式（Ｉ）を有する化合物、またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグの有効な量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における細菌の感染症を治療する方法を提供する。
公开号:JP2011511811A
申请号:JP2010546144
申请日:2009-02-12
公开日:2011-04-14
发明作者:ジェイムス アゲン，；リッキー；ディー． ガストン，；ジョン；エイチ． グリフィン，；アダム；アーロン ゴールドブラム，；ロイド；ジェイ． シモンズ，；クリスティーナ；アール． ハリス，；トーマス；アール． ベリオッティ，；トニー−ジョー ポール，；グレン；エー． マッケンロー，；マイケル；ジェイ． メルニック，；ヘインツ；アーネスト モーザー，；マーティン；エス． リンゼル，；アラン；スコット ワグマン，
申请人:アカオジェン インコーポレイテッド；
IPC主号:C07D471-14

专利说明:

[0001] （政府の利益について）
本発明は、アメリカ国防総省の内局であるアメリカ国防脅威削減局によって授与された契約番号ＨＤＴＲＡ１−０７−Ｃ−０００の下で政府より支援を受けている。政府は、本発明において特定の権利を有する。]
[0002] （関連出願の相互参照）
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下で、２００８年２月１２日出願の米国仮特許出願第６１／０２７，９５２号の優先権を主張する。上記出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。]
[0003] （技術分野）
本発明は、新規フルオロキノロン化合物、並びにそれらの製造方法および治療剤もしくは予防剤としての使用を対象とする。]
背景技術

[0004] 抗生物質は、他の微生物増殖を抑制し、かつ最終的に該微生物を破壊する可能性がある微生物(細菌、真菌、放線菌)の種々の種によって製造される化学物質である。しかしながら、多くの場合、抗生物質という用語は、スルホンアミド、オキサゾリジノン、またはキノロンなどの微生物の産物ではない合成の抗菌物質を含むように拡張されて共通して使用されている。今日、同定されている抗生物質の数は、何百にも広がっており、これらの多くが感染性の疾患の治療に価値のある段階に達している。抗生物質は、物理的、化学的、薬理的な性質、抗菌スペクトラム、作用機構の点で著しく異なる。ここ数年、細菌の、真菌の、ウイルスの複製の分子機構の知識によって、これらの微生物のライフサイクルを妨害できる化合物の合理的な発展が大いに促されている。]
[0005] すべての入院した患者の少なくとも３０％が、現在、抗生物質による治療のコースを受けており、何百万の潜在的に致命的な感染症が治癒されている。同時に、これらの医薬品は、実施する医師が利用できる最も誤用されているものの中に入りつつある。抗菌剤の幅広い使用の結果の一つとして、耐性の出現があり、すなわち、多剤耐性病原体に対して不活性な既存の抗生物質が増加しており、新しい薬物の必要性が増している。抗生物質のフルオロキノロンのクラスは、細菌の感染症と戦う強力なツールである。フルオロキノロンは、気道感染症(例えば、気管支炎、肺炎、結核を含む)、尿路感染症、下痢、術後創傷感染、骨および関節の感染症、皮膚感染症、前立腺の炎症、耳感染症、種々の性感染症、ＡＩＤＳによる人々を冒す種々の感染症、動物およびヒトにおけるその他の状態を治療するのに広く使用されている。フルオロキノロンは、幅広いスペクトラムのグラム陽性およびグラム陰性細菌に対して活性がある。例えば、種々のフルオロキノロンは、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、化膿性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ）、モルガン菌（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、シトロバクター・デヴェルズス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｄｉｖｅｒｓｕｓ）、シトロバクター・フロインデイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、および淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａ）、並びに他の生物に対して有効であることが見い出されている。実際に、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）のペニシリンおよびエリスロマイシンへの耐性の増大によって、フルオロキノロン抗生物質が皮膚疾患および肺炎の治療の生存可能な代替物となっている。]
[0006] フルオロキノロンは、最初に、１９６０年代の初期に開発されている。フルオロキノロンの最初の前駆物質である、ナリジクス酸が、ＦＤＡによって１９６３に、尿路感染症の治療用で承認された。ナリジクス酸は、経口投与後に迅速に吸収され、尿中に殺菌の濃度で排泄される。ナリジクス酸、しかしながら、他のタイプの感染症へのその使用を妨げるいくつかの制限がある。具体的には、ナリジクス酸は、活性の狭いスペクトラムを有し、微生物が容易に薬物に対する耐性を発達させる。しかしながら、ナリジクス酸の基本構造を化学的に変化させることによる他のフルオロキノロンの開発によって、耐性菌に対してより有効で、かつより広範囲の細菌に対して有効な改良されたフルオロキノロンがもたらされる。]
[0007] シプロフロキサシンは、１９８６年に細菌の感染症の経口治療用でＦＤＡによって承認されたものであり、グラム陰性菌に特に基準を置いている。フルオロキノロンクラス由来のより多くの以下の化合物が以下の年に承認された：二〜三例を挙げると、レボフロキサシン（１９９３年、１９８５年にオフロキサシンのラセミ体として最初に承認された）、ガチフロキサシン（１９９９）、モキシフロキサシン（１９９９）およびゲミフロキサシン（２００３）がある。後者の化合物は、多剤耐性菌さえもカバーするように、ブドウ球菌および肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓおよびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）を含むグラム陽性菌に対する効力が大きく向上している（肺炎球菌に対するゲミフロキサシン）。しかしながら、耐性のレベルが、特にグラム陰性菌において常に増加し、多くの臨床分離株が、もはや現在承認されているフルオロキノロンで治療できない程度に達している。このようなことが見られる２つの主要な理由は、標的タンパク質の変異（「キノロン−耐性決定領域」における変異またはギラーゼおよびトポイソメラーゼＩＶをコードする遺伝子におけるＱＲＤＲ）と、流出のレベルの増加（グラム陰性菌においてより重要である）である。例えば、非特許文献１〜５を参照されたい。]
先行技術

[0008] Ｂｒｙｓｋｉｅｒ， Ａ．， “Ｆｌｕｒｏｒｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ” ｉｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ： Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌｓ， Ｂｒｙｓｋｉｅｒ， Ａ． ｅｄ．， ＡＳＭＰｒｅｓｓ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．， ２００５， ｐｐ ６６８−７８８
Ｄｏｍａｇａｌａ， Ｊ．Ｍ． ａｎｄ Ｈａｇｅｎ， Ｓ． Ｅ．， ”Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ
Ｓｏｍｅ Ｔｈｉｎｇｓ Ｃｈａｎｇｅ ａｎｄ Ｓｏｍｅ Ｄｏ Ｎｏｔ” ｉｎ Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ， ３ｒｄ ｅｄ．， Ｈｏｏｐｅｒ， Ｄ． Ｃ． ａｎｄ Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ， Ｅ． ｅｄｓ．， ＡＳＭ Ｐｒｅｓｓ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．， ２００３， ｐｐ ３−１８
Ｇｏｏｔｚ， Ｔ．Ｄ． ａｎｄ Ｂｒｉｇｈｔｙ， Ｋ．Ｅ．， “Ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｓ：ＳＡＲ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ， Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ， ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ” Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６（Ｓ）： ４３３−４８６ （１９９６）
Ｚｈａｎｅｌ， Ｇ．Ｇ， ｅｔ ａｌ．， “Ａ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ： Ｆｏｃｕｓ ｏｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｔｒａｃｔ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ” Ｄｒｕｇｓ ６２（１）： １３−５９ （２００２）]
発明が解決しようとする課題

[0009] したがって、この分野での進展の一方で、フルオロキノロン耐性臨床分離株に対して抗菌活性を持つ新しい化学物質の分野が依然として求められている。本発明は、このような需要を満たし、更なる関連した利益をもたらすものである。]
課題を解決するための手段

[0010] 要するに、本発明は、抗菌活性を有し、立体異性体を含む新規なフルオロキノロン化合物、その薬剤として許容される塩およびプロドラッグ、並びにそのような化合物の細菌の感染症の治療への使用を対象とする。]
[0011] 一実施態様において、以下の構造式（Ｉ）：




（式中、Ａ、ＢおよびＤは、以下の通りである：
Ａは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（ＯＲ８ａ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｎ（Ｒ８ａ）２）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−ＳＯ２−であり；
Ｂは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（ＯＲ８ａ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｎ（Ｒ８ａ）２）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−もしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）−であり；
Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（ＯＲ８ａ）−もしくは−Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｎ（Ｒ８ａ）２）−であり；または結合したＡ−Ｂが、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｎ−もしくは




であるか、
または結合したＢ−Ｄが、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−もしくは




であり；
Ｅは、−Ｃ（Ｒ８ｃ）２−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｇは、水素もしくはメチルであり；
Ｒ１は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールもしくは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は、水素、メチルもしくはアミノであり；
Ｒ３は、水素、フッ素もしくは塩素であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアルキルアミノもしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）２であるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、または、連結した原子と共に、３〜６の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、または連結した原子と共に、３〜６の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ５およびＲ６、Ｒ５およびＲ７、Ｒ４およびＲ６、もしくはＲ４およびＲ７は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６の環の原子を有する複素環を形成するか；
各Ｒ８ａは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｃであり；
各Ｒ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルであり；
各Ｒ８ｃは、独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルである）
を有する化合物又はその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。別の実施態様において、構造式（Ｉ）を有する化合物、またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグと薬剤として許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。]
[0012] 別の実施態様において、構造式（Ｉ）を有する化合物を治療に使用する方法が提供される。特に、本発明は、構造式（Ｉ）を有する化合物、またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグの有効な量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における細菌の感染症を治療する方法を提供する。]
[0013] 他の実施態様において、構造式（Ｉ）を有する化合物の製造方法が提供される。当該方法にて有用な中間体化合物も提供される。]
[0014] 本発明のこれらの及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することにより明らかとなるであろう。]
[0015] 以下の説明において、本発明の様々な実施態様を完全に理解できるようにするために、特定の具体的な詳細を示す。しかしながら、当業者であれば、本発明をこれらの詳細がなくとも実施可能であることは明らかである。]
[0016] 文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書および特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのそのバリエーションは、開いた、包含的な意味、すなわち、「含むが、これらに限定されない」と解釈すべきである。]
[0017] 本明細書を通じて、「一実施態様（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「一実施態様（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」について言及することは、実施態様と関連して説明される特定の特徴、構造または特質が本発明の少なくとも一の実施態様に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通じて種々の場所で「一実施態様において（ｉｎ ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「一実施態様において（ｉｎ ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」というフレーズが現れることは、必ずしもすべて同じ実施態様について言及するものではない。さらに、特定の特徴、構造、または特質がいずれの適した様式で一または複数の実施態様において組み合わせられてもよい。]
[0018] 「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。]
[0019] 「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は−ＯＨラジカルを指す。]
[0020] 「イミノ」は＝ＮＨ置換基を指す。]
[0021] 「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。]
[0022] 「オキソ」は＝Ｏ置換基を指す。]
[0023] 「チオキソ」は＝Ｓ置換基を指す。]
[0024] 「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、飽和または不飽和であり（すなわち、一または複数の二重及び／又は三重結合を含む）、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、好ましくは１〜８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）または１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）を有し、一重結合によって分子の残部に付着している直線または分岐状炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１、１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロパ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、並びに同種のものを指す。明細書において特に明記しない限り、アルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。]
[0025] 「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素および水素のみからなり、飽和または不飽和であり(すなわち、一または複数の二重及び／又は三重結合を含む)、１〜１２個の炭素原子を有する、分子の残部をラジカル基に連結する直線または分岐状の二価の炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレン、エテニレン、プロペニレン、n-ブテニレン、プロピニレン、n-ブチニレン、並びに同種のものを指す。アルキレン鎖は、一重または二重結合を介して分子の残部に、一重または二重結合を介してラジカル基に付着している。アルキレン鎖の分子の残部およびラジカル基への付着点は、鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介したもので可能である。明細書において特に明記しない限り、アルキレン鎖は任意選択的に置換されていてもよい。「アルコキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含有する上記で定義されるアルキルラジカルである）のラジカルを指す。明細書において特に明記しない限り、アルコキシ基は任意選択的に置換されていてもよい。]
[0026] 「アルキルアミノ」は、式−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲａ（式中、各Ｒａは、独立して、１〜１２個の炭素原子を含有する上記で定義されるアルキルラジカルである）のラジカルを指す。明細書において特に明記しない限り、アルキルアミノ基は任意選択的に置換されていてもよい。]
[0027] 「チオアルキル」は、式−ＳＲａ（式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含有する上記で定義されるアルキルラジカルである）のラジカルを指す。明細書において特に明記しない限り、チオアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。]
[0028] 「アリール」は、水素、６〜１８個の炭素原子と少なくとも１つの芳香族環を含む炭化水素環系ラジカルを指す。本発明の目的のために、アリールラジカルは、融合した又は架橋した環系も含んでもよい単環式、二環式、三環式または四環式環系であってもよい。アリールラジカルとしては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、as−インダセン、s−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレン由来のアリールラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。明細書において特に明記しない限り、「アリール」という用語または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）」内などの)は、任意選択的に置換されているアリールラジカルを含むことを意味する。]
[0029] 「アラルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは、上記で定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｃは、上記で定義される一または複数のアリールラジカルである）のラジカル、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル並びに同種のものを指す。明細書において特に明記しない限り、アラルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。]
[0030] 「シクロアルキル」または「炭素環式環」は、炭素原子および水素原子のみからなり、融合したまたは架橋した環系を含んでもよく、３〜１５個の炭素原子を有し、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、一重結合によって分子の残部に付着している安定した非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルを指す。単環式ラジカルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式ラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル-ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、並びに同種のものが挙げられる。明細書において特に明記しない限り、シクロアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。]
[0031] 「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｂＲｄ（式中、Ｒｄは、上記で定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｇは、上記で定義されるシクロアルキルラジカルである）のラジカルを指す。Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルは、アルキレン鎖が１〜６個の炭素原子を有するラジカルを指す。明細書において特に明記しない限り、シクロアルキルアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。]
[0032] 「融合した」は、本発明の化合物中に存在する環構造に融合している本明細書に記載されるいずれの環構造も指す。融合した環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、融合したヘテロシクリル環または融合したヘテロアリール環の部分となる存在する環構造上のいずれの炭素原子も窒素原子で置換されていてもよい。]
[0033] 「ハロ」または「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。]
[0034] 「ハロアルキル」は、上記で定義される一または複数のハロラジカルで置換されている上記で定義されるアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロモメチル、２、２、２−トリフルオロエチル、１、２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１、２−ジブロモエチル、並びに同種のものを指す。明細書において特に明記しない限り、ハロアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。]
[0035] 「ヘテロシクリル」または「複素環」は、２〜１２個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜６個のヘテロ原子からなる安定した３〜１８員非芳香族環ラジカルを指す。明細書において特に明記しない限り、ヘテロシクリルラジカルは、融合したまたは架橋した環系を含んでもよい単環式、二環式、三環式または四環式環系であってもよく、ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄の原子は、任意選択的に酸化されていてもよく;窒素原子は、任意選択的に４級化していもよく、ヘテロシクリルラジカルは、部分的にまたはすべて飽和していてもよい。そのようなヘテロシクリルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、１，１-ジオキソ-チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。明細書において特に明記しない限り、ヘテロシクリル基は任意選択的に置換されていてもよい。]
[0036] 「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含有し、ヘテロシクリルラジカルの分子の残部への付着点が、ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介してである、上記で定義されるヘテロシクリルラジカルを指す。明細書において特に明記しない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は任意選択的に置換されていてもよい。]
[0037] 「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲｂＲｅ（式中、Ｒｂは、上記で定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｅは、上記で定義されるヘテロシクリルラジカルである）のラジカルを指し、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、アルキルラジカルに窒素原子にて付着していてもよい。明細書において特に明記しない限り、ヘテロシクリルアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。]
[0038] 「ヘテロアリール」は、水素原子と、１〜１３個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択された１〜６個のヘテロ原子と、少なくとも１つの芳香族環とを含む５〜１４員環系ラジカルを指す。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、融合したまたは架橋した環系を含んでもよい単環式、二環式、三環式または四環式環系であってもよく、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は任意選択的に酸化されていてもよく、窒素原子は、任意選択的に４級化していもよい。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、1-オキシドピリジニル、1-オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル、1-オキシドピリダジニル、1-フェニル-１Ｈ-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルおよびチオフェニル(すなわちチエニル)が挙げられるが、これらに限定されない。明細書において特に明記しない限り、ヘテロアリール基は任意選択的に置換されていてもよい。]
[0039] 「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含有し、ヘテロアリールラジカルの分子の残部への付着点がヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介してである、上記で定義されるヘテロアリールラジカルを指す。明細書において特に明記しない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は任意選択的に置換されていてもよい。]
[0040] 「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲｂＲｆ（式中、Ｒｂは、上記で定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｆは、上記で定義されるヘテロアリールラジカルである）のラジカルを指す。明細書において特に明記しない限り、ヘテロアリールアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。]
[0041] 本明細書において使用される「置換された」という用語は、少なくとも１つの水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基およびエステル基などの基中の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミドおよびエナミンなどの基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基などの基中のケイ素原子；ならびに種々の他の基中の他のヘテロ原子などがあるが、これらに限定されない非水素原子への結合によって置換されている上記の基のいずれも(すなわち、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール及び／又はヘテロアリールアルキル）意味する。「置換された」とは、一または複数の水素原子が、オキソ、カルボニル、カルボキシルおよびエステル基中の酸素；並びにイミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルなどの基中の窒素などのヘテロ原子へのより高い順位の結合(例えば、二重または三重結合)で置換されている上記のいずれの基も意味する。例えば、「置換された」には、一または複数の水素原子が、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、および−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置換されている上記のいずれの基も含まれる。「置換された」とは、一または複数の水素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置換されている上記のいずれの基も意味する。上記において、ＲｇおよびＲｈは、同一または異なるものであり、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテロアリール及び／又はヘテロアリールアルキルである。「置換された」とは、一または複数の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール及び／又はヘテロアリールアルキル基への結合で置換されている上記のいずれの基もさらに意味する。さらに、上記の置換基の各々は、一または複数の上記の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。]
[0042] 「プロドラッグ」は、生理学的な条件の下で、または可溶媒分解によって生物活性のある本発明の化合物へ変換可能な化合物を示すことが意図される。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬剤として許容される本発明の化合物の代謝の前駆物質を指す。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与される際には不活性であってもよいが、インビボで活性のある本発明の化合物に変換される。プロドラッグは、典型的には急速にインビボで変換されて、親の本発明の化合物を、例えば血中での加水分解によって生じる。プロドラッグ化合物は、多くの場合、哺乳類生物における溶解性、組織適合性または遅延した放出の利益をもたらす(Ｂｕｎｄｇａｒｄ， Ｈ．， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ （１９８５）， ｐｐ． ７−９， ２１−２４ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）参照)。プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， Ａ． Ｃ． Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖｏｌ． １４， およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７に記載されている。]
[0043] 「プロドラッグ」という用語は、そのようなプロドラッグを哺乳類対象に投与する際に本発明の活性のある化合物を放出する共有結合した担体のいずれも含むことも意図される。本発明の化合物のプロドラッグを、通常の操作でまたはインビボで、親の本発明の化合物に修飾が切断されるように、本発明の化合物に存在する官能基を修飾することによって製造してもよい。プロドラッグは、本発明の化合物のプロドラッグを哺乳類対象に投与する際に、切断して遊離のヒドロキシ、遊離のアミノまたは遊離のメルカプト基をそれぞれ形成するいずれの基にも、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が結合している本発明の化合物を含む。プロドラッグの例としては、本発明の化合物におけるアルコールの酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩誘導体またはアミン官能基のアミド誘導体並びに同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。]
[0044] また、本明細書に開示される本発明は、異なる原子量または質量数を有する原子によって置換された一または複数の原子を有することによって同位体的に標識された構造式（Ｉ）の薬剤として許容される化合物のすべてを含むことも意図される。開示した化合物に組み込むことができるアイソトープの例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素のアイソトープが挙げられる。これらの放射標識した化合物は、例えば、作用の部位またはモード、または薬理的に重要な作用の部位への結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性を決定するか、または測定するのを助けるのに有用である。構造式（Ｉ）の特定の同位体的に標識された化合物、例えば、放射活性のあるアイソトープを組み込むものは、薬物及び／又は基質組織分布研究に有用である。放射活性のあるアイソトープであるトリチウム、すなわち３Ｈ、およびカーボン−１４、すなわち１４Ｃは、組み込みの容易さ及び検出の用意ができている手段の観点でこの目的のために特に有用である。]
[0045] 重水素、すなわち２Ｈなどのより重いアイソトープによる置換は、より大きい代謝の安定性、例えば、インビボでの半減期の増大または投薬量の必要性の減少から生じる特定の治療の利益を与える可能性があり、それ故に、いくつかの状況において好ましい。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出アイソトープによる置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である可能性がある。構造式（Ｉ）の同位体的に標識した化合物は、概して、当業者に既知の従来の技術によって、またはすでに使用されている非標識試薬の代わりに適切な同位体的に標識した試薬を用いる下記の調整および実施例に記載されているものに類似のプロセスによって製造できる。]
[0046] 本明細書に開示される本発明は、開示された化合物のインビボでの代謝の生成物を含むことも意図される。そのような生成物は、例えば、主に酵素処理による、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化、並びに同種のものから生じてもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物を、哺乳類に、その代謝生成物を生じるのに十分な時間投与することを含むプロセスによって製造された化合物を含む。そのような生成物は、放射標識した本発明の化合物を検出可能な用量で、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物に、またはヒトに投与し、代謝が発生するのに充分な時間を置き、その変換生成物を、尿、血液または他の生物のサンプルから単離することによって典型的には同定される。]
[0047] 「安定した化合物」および「安定した構造」は、反応混合物からの純度の有用な程度で単離および有効な治療剤への製剤化を凌ぐのに充分に頑強である化合物を示すことが意図される。「哺乳類」には、ヒト、並びに実験用動物、家庭のペット類(例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ)などの家畜、および野生生物、同種のものなどの非家畜の両方が含まれる。]
[0048] 「任意選択的な」または「任意選択的に」とは、状況の後に記載する事象が、発生してもよいか、または発生しなくてもよいこと、並びに記載が、前記事象または状況が発生する事例および前記事象または状況が発生しない事例を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されたアリール」とは、アリールラジカルが置換されていてもよいか、または置換されていなくてもよいこと、並びに記載が、置換されたアリールラジカルおよび置換基を全く有さないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。]
[0049] 「薬剤として許容される担体、希釈剤または賦形剤」としては、ヒトまたは家畜に使用するのが許容されているものとして米国食品医薬品局によって承認されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存料、色素/着色料、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ ａｇｅｎｔ）、溶媒、または乳化剤が挙げられるが、これらに限定されない。「薬剤として許容される塩」には、酸および塩基の付加の塩が含まれる。]
[0050] 「薬剤として許容される酸付加塩」は、生物学的に又はその他の点で望ましくないものではない、生物の有効性および遊離の塩基の性質を保持するそのような塩を指し、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸並びに同種のものなどの無機酸、並びに限定するものではないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、カンファー酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、サイクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸、並びに同種のものなどの有機酸によって形成されるものを指す。「薬剤として許容される塩基付加塩」は、生物学的に又はその他の点で望ましくないものではない、生物の有効性および遊離の塩基の性質を保持するそのような塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離の酸に添加することによって調製される。無機塩基由来の塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩並びに同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩である。有機塩基由来の塩としては、第１級、第２級、第３級アミン、天然の置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミンの塩、およびアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩基性イオン交換樹脂、並びに同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。]
[0051] 多くの場合、結晶化によって本発明の化合物の溶媒和化合物を製造する。本明細書において使用される「溶媒和化合物」という用語は、本発明の化合物の一または複数の分子を溶媒の一または複数の分子と共に含む凝集体を指す。溶媒は、溶媒和化合物が水和物であってもよい場合には水であってもよい。代わりとして、溶媒は、有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物並びに同種のものに加えて、対応する溶媒和した形態を含む水和物として存在していてもよい。本発明の化合物は、真の溶媒和化合物であってもよいが、他のケースにおいて、本発明の化合物は、外来性の水を単に保持してもよいか、または水といくつかの外来性の溶媒との混合物であってもよい。]
[0052] 「医薬組成物」は、本発明の化合物の製剤、および哺乳類、例えば、ヒトへの生物活性のある化合物の送達のために本技術分野において概して許容されている媒体を指す。そのような媒体としては、すべての薬剤として許容される担体、その希釈剤または賦形剤が挙げられる。]
[0053] 「有効な量」または「治療に有効な量」は、哺乳類、好ましくはヒトに投与する際に、哺乳類、好ましくはヒトにおける細菌の感染症の以下に記載される治療をもたらすのに充分である本発明の化合物の量を指す。「治療に有効な量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、状態およびその重大度、投与の様式、および治療する哺乳類の年齢に応じて変動するが、当業者であれば、本開示および自身の知識に基づいて通常決定できる。]
[0054] 本明細書において使用される「治療する」または「治療」は、所定の疾患または状態を有する哺乳類、好ましくはヒトにおける所定の疾患または状態の治療をカバーするものであり、
(i)特に、哺乳類が状態に罹っているが、その状態を有していると未だ診断されていない場合に疾患または状態が哺乳類において発生するのを防ぐこと;
(ii)疾患または状態を阻害すること、すなわち、その発展を抑止すること;
(iii)疾患または状態を軽減すること、すなわち、疾患または状態の後退をもたらすこと;または
(iv)疾患または状態から生じる症状を軽減すること、すなわち、根底にある疾患または状態を扱うことなく苦痛を軽減することを含む。本明細書において使用される、「疾患」および「状態」という用語は、交互に使用されてもよいか、または特定の疾患もしくは状態が既知の原因となる病因を有していない可能性があり(それ故に、病因が未だ解決されていない)、したがって、未だ疾患として認められていないが、より多くのまたはより少ない特定の症状の設定が臨床医によって同定されている望ましくない状態または症候群としてのみ認められているという点で異なっていてもよい。]
[0055] 本発明の化合物、またはその薬剤として許容される塩は、一または複数の非対称の中心を含んでもよく、したがって、絶対的な立体化学の点で、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として又はアミノ酸についての（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義可能であるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性の形態を生じてもよい。本発明は、すべてのそのような可能な異性体に加えて、そのラセミの及び光学的に純粋な形態を含むことが意図される。光学的に活性の（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製してもよいか、または従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶を用いて分離してもよい。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術としては、適した光学的に純粋な前駆物質のキラル合成、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。本明細書に記載される化合物がオレフィンの二重結合または幾何学的な非対称性の他の中心を含有する場合、別段の定めがない限り、化合物がＥおよびＺの幾何学的な異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性の形態も含まれることが意図される。]
[0056] 「立体異性体」は、同一の結合によって結合されている同一の原子から作られるが、交換可能ではない異なる３次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体およびその混合物を検討し、分子が、１つの別のものの重ねることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。]
[0057] 「互変異性体」は、分子の１の原子から同じ分子の別の原子へのプロトンのシフトを指す。本発明は、前記化合物のいずれの互変異性体も含む。]
[0058] 「細菌の感染症」は、患者の健康および満足のいく状態への有害な影響を有するか、かつ／又は特定の細菌と関連した識別可能な症状を生じる患者における病原性のある細菌の充分な集団の確立を指す。]
[0059] 「フルオロキノロン抗生物質耐性菌」または「フルオロキノロン耐性菌」は、以下の既知のフルオロキノロン抗生物質、すなわち、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシンおよびゲミフロキサシンの少なくとも１つが、４μｇ／ｍＬより大きいか、または等しい最小発育阻止濃度(MIC)を有する細菌を指す。]
[0060] 上述したように、本発明の一実施態様において、抗菌活性を有する化合物が提供され、以下の構造式（Ｉ）:




（式中、Ａ、ＢおよびＤは、以下の通りである：
Ａは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（ＯＲ８ａ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｎ（Ｒ８ａ）２）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−ＳＯ２−であり；
Ｂは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（ＯＲ８ａ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｎ（Ｒ８ａ）２）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−もしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）−であり；
Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（ＯＲ８ａ）−もしくは−Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｎ（Ｒ８ａ）２）−であり；
または結合したＡ−Ｂが、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｎ−もしくは




であるか、または結合したＢ−Ｄが、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−、もしくは




であり、
Ｅは、−Ｃ（Ｒ８Ｃ）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｇは、水素またはメチルであり；
Ｒ１は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールもしくは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は、水素、メチルもしくはアミノであり；
Ｒ３は、水素、フッ素もしくは塩素であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアルキルアミノもしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）２であるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ５とＲ６、Ｒ５とＲ７、Ｒ４とＲ６またはＲ４とＲ７は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成し；
各Ｒ８ａは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｃであり；
各Ｒ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルであり；
各Ｒｇｃは、独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルである）
を有する化合物又はその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。]
[0061] 特定の実施態様において、化合物は、以下の構造式(I):




（式中、Ａ、ＢおよびＤは、以下の通りである：
Ａは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲ８ｂＯＲ８ａ−、−ＣＲ８ｂＮ（Ｒ８ａ）２−、−Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−ＳＯ２−であり；
Ｂは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲ８ｂＯＲ８ａ−、−ＣＲ８ｂＮ（Ｒ８ａ）２−、−Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−もしくは−ＮＲ８ａ−であり；並びに
Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲ８ａ−、−ＣＲ８ｂＯＲ８ａ−または−ＣＲ８ｂＮ（Ｒ８ａ）２−であるか；
又は結合したＡ−Ｂが、−ＣＲ８ｂ＝ＣＲ８ｂ−もしくは




であるか；または
結合したＢ−Ｄが、−ＣＲ８ｂ＝ＣＲ８ｂ−もしくは




であり；
Ｅは、−Ｃ（Ｒ８Ｃ）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｇは、水素またはメチルであり；
Ｒ１は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールもしくは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は、水素、メチルもしくはアミノであり；
Ｒ３は、水素、フッ素もしくは塩素であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、水素、アミノ、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシもしくは任意選択的に置換されたアルキルアミノであるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ５とＲ６、Ｒ５とＲ７、Ｒ４とＲ６、もしくはＲ４とＲ７が、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成し；
各Ｒ８ａは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルであり；
各Ｒ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルであり；
各Ｒ８ｃは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）
を有するか、またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグである。]
[0062] 特定の実施態様において、結合したＡ−Ｂ−Ｄが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ８ａ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＲ８ａ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ８ａ）２）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｎ（Ｒ８ａ）２）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＲ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｎ（Ｒ８ａ）２）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８ａ）ＳＯ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ８ａ）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２−である。]
[0063] 特定の実施態様において、結合したＡ−Ｂ−Ｄが、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−もしくは−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｒ８ｂ）２−である。そのような実施態様において、各Ｒ８ｂは水素であってもよい。]
[0064] 特定の実施態様において、Ａは、−ＣＨ２−である。そのような実施態様において、結合したＢ−Ｄが、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｓ−、−ＳＣ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−もしくは−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−であってもよい。さらに、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルであってもよい。]
[0065] 特定の実施態様において、Ｂは、−ＣＨ２−である。そのような実施態様において、Ａは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であってもよく、Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−または−Ｏ−であってもよい。さらに、Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルであってもよい。]
[0066] 特定の実施態様において、Ｂは、−Ｏ−である。そのような実施態様において、Ａは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であってもよく、Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であってもよい。さらに、Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルであってもよい。]
[0067] 特定の実施態様において、Ｂは、−Ｓ−である。そのような実施態様において、Ａは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であってもよく、Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であってもよい。さらに、、Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルであってもよい。]
[0068] 特定の実施態様において、Ｄは、−ＣＨ２−である。そのような実施態様において、結合したＡ−Ｂが、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ８ｂ）−、−ＣＨ（Ｒ８ｂ）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、




、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ８ａ）２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｎ（Ｒ８ａ）２）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ８ｂ）−もしくは−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｎ−であってもよい。さらに、、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルであってもよい。]
[0069] 特定の実施態様において、Ｄは、−Ｏ−である。そのような実施態様において、結合したＡ−Ｂは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＲ８ａ）ＣＨ２−、




、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ８ａ）２）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ８ｂ）−または−ＣＨ（Ｒ８ｂ）ＣＨ２−であってもよい。さらに、、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルであってもよい。]
[0070] 特定の実施態様において、Ｄは、−Ｎ（Ｒ８ａ）−である。そのような実施態様において、Ｒ８ａは、水素またはメチルであってもよい。さらに、結合したＡ−Ｂは、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ８ｂ）−、−ＣＨ（Ｒ８ｂ）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＯＲ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ８ａ）２）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２ＳＯ２−であってもよい。さらに、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルであってもよい。]
[0071] 特定の実施態様において、結合したＢ−Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−である。そのような実施態様において、Ａは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であってもよい。さらに、Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルであってもよい。]
[0072] 特定の実施態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、アミノ、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアルキルアミノもしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）２である。更なる実施態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素であってもよい。他の更なる実施態様において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素であってもよく、Ｒ７は、アミノ、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ８ａ）２であってもよく、ここで、置換されたアルキルが−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、置換されたシクロアルキルが−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２である。そのような実施態様において、各Ｒ８ａは、水素であってもよく、Ｒ７は、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、または１−アミノ−シクロプロパ−１−イルであってもよい。他の更なる実施態様において、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ水素であってもよく、Ｒ５は、アミノ、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、ここで、置換されたアルキルは、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、置換されたシクロアルキルは−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２である。そのような実施態様において、各Ｒ８ａは、水素であってもよく、Ｒ５は、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、または１−アミノ−シクロプロパ−１−イルであってもよい。]
[0073] 特定の実施態様において、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｎ（ＯＲ８ａ）または＝Ｏである。そのような実施態様において、Ｒ６は、水素であってもよく、Ｒ７は、アミノ、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ８ａ）２であってもよく、ここで、置換されたアルキルは、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、置換されたシクロアルキルは、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２である。]
[0074] 特定の実施態様において、Ｒ６およびＲ７は一緒になって、＝Ｎ（ＯＲ８ａ）または＝Ｏである。そのような実施態様において、Ｒ４は、水素であってもよく、Ｒ５は、アミノ、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ８ａ）２であってもよく、ここで、置換されたアルキルは、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、置換されたシクロアルキルは、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２である。]
[0075] 特定の実施態様において、Ｒ４およびＲ５は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成し、化合物は、以下の構造式:




（式中、ｎおよびｍは、独立して、０、１または２であり、但し、ｎおよびｍは両方とも０ではない）を有する。]
[0076] 特定の実施態様において、R6およびR7は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成し、化合物は、以下の構造式：




（式中、ｎおよびｍは、独立して、０、１または２であり、但し、ｎおよびｍは両方とも０ではない）を有する。]
[0077] 特定の実施態様において、R1は、任意選択的に置換されたアルキルである。例えば、R1は、C1-C6アルキルであってもよい。]
[0078] 特定の実施態様において、R1は、任意選択的に置換されたシクロアルキルである。例えば、R1は、シクロプロピルであってもよい。]
[0079] 特定の実施態様において、R2は、水素である。]
[0080] 特定の実施態様において、R3は、フッ素である。]
[0081] 特定の実施態様において、R3は、水素である。]
[0082] 特定の実施態様において、Eは、-CH2-である。]
[0083] 特定の実施態様において、Eは、-C(=O)-である。]
[0084] 特定の実施態様において、Eは、-CH(CH3)-または-C(CH3)2-である。]
[0085] 特定の実施態様において、Gは、水素である。]
[0086] 特定の実施態様において、化合物は、以下の構造式:




を有する。]
[0087] 上述した構造式（Ｉ）の化合物のいずれの実施態様も、および上述した、構造式（Ｉ）の化合物中のＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７基について本明細書において示されるいずれの具体的な置換基も、独立して、構造式（Ｉ）の化合物の他の実施態様及び／又は置換基と結合して、上記で具体的に示していない本発明の実施態様を形成してもよいことが理解される。さらに、置換基のリストが特定の実施態様及び／又は特許請求の範囲のいずれの特定のＲ基について記載されていることにおいて、各個々の置換基は、特定の実施態様及び／又は特許請求の範囲から削除されてもよく、置換基の残りのリストが本発明の範囲内にあるとみなされることが理解される。]
[0088] 本明細書において、構造式（Ｉ）の化合物中のＡ、ＢおよびＤ基について本明細書において示されるいずれの特定の組み合わせは、そのような基の位置に関して具体的であることがさらに理解される。例えば、「結合したＡ−Ｂ−Ｄが、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８ａ）ＳＯ２−である」という用語は、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｂが−Ｎ（Ｒ８ａ）−であり、Ｄが、−ＳＯ２−であることを示すことが理解される。]
[0089] 本明細書において、そのような置換基の組み合わせ及び／又は変えられる描かれた式が、そのように記載されたものが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容されることが更に理解される。例えば、構造式（Ｉ）の化合物の上記の実施態様において、
（ｉ）ＡおよびＢは、両方とも、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ではなく；
（ｉｉ）ＢおよびＤは、両方とも、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ではなく；
（ｉｉｉ）ＢおよびＤは、両方とも、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−ＮＲ８ａ−ではなく；
（ｉｖ）ＡおよびＤは、両方とも、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ではなく；
（ｖ）Ｂが、−Ｃ（Ｒ８ａ）２である場合、ＡおよびＤは、両方とも、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−ＮＲ８ａ−ではなく；
（ｖｉ）Ｂが、−ＣＲ８ｂＯＲ８ａ−もしくは−ＣＲ８ｂＮ（Ｒ８ａ）２−である場合、Ｄは、−ＮＲ８ａ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−ではなく；
（ｖｉｉ）Ｂが、−ＮＲ８ａ−である場合、Ａは、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−ＳＯ２−ではなく、Ｄは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−ＮＲ８ａ−ではなく；
（ｖｉｉｉ）Ａが、−ＣＲ８ｂＯＲ８ａ−もしくは−ＣＲ８ｂＮ（Ｒ８ａ）２−である場合、Ｂは−ＮＲ８ａ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−ではなく；
（ｉｘ）Ｄが−ＣＲ８ｂＯＲ８ａ−もしくは−ＣＲ８ｂＮ（Ｒ８ａ）２−である場合、Ｂは、−ＮＲ８ａ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−ではない
ことが理解される。]
[0090] 投与において、本発明の化合物は、原料の化学物質として投与してもよく、医薬組成物として製剤化してもよい。本発明の医薬組成物は、構造式（Ｉ）の化合物と、薬剤として許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む。構造式（Ｉ）の化合物は、所定の特定の疾患または状態を治療するのに有効な量で、すなわち、細菌の感染症を治療するのに充分な量で、好ましくは患者への許容可能な毒性で組成物中に存在する。構造式（Ｉ）の化合物の抗菌活性は、例えば、以下の実施例に記載されている通りに、当業者によって決定できる。適切な濃度および投与量は、当業者によって容易に決定できる。]
[0091] 本発明の化合物は、幅広いスペクトラムのグラム陽性およびグラム陰性細菌に加えて、腸内細菌および嫌気性菌に対して抗菌活性を持つ。代表的な感受性のある生物としては、概して、スタフィロコッカス属、エンテロコッカス属、ストレプトコッカス属、サルシナ属、エシュリキア属、エンテロバクター属、クレブシエラ属、シュードモナス属、バークホルデリア属、アシネトバクター属、エロモナス属、プロテウス属、カンピロバクター属、パスツレラ属、シトロバクター属、レジオネラ属、ナイセリア属、ボルデテラ属、バチルス属、バクテロイデス属、モラクセラ属、モルガネラ属、エドワードジエラ属、ペプトコッカス属、クロストリジウム属、プロビデンシア属、サルモネラ属、ステノトロホモナス属、シゲラ属、セラチア属、ヘモフィルス属、ビブリオ属およびエルシニア属などの種、および他の類似の生物に加えて、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、並びに同種のものなどのマイコバクテリウム属生物などの本発明の化合物によって成長が阻害されるグラム陽性およびグラム陰性のもの、好気性および嫌気性生物が挙げられる。例えば、化合物は、以下の細菌：フェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・ヘモリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ホミニス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｏｍｉｎｉｓ）、腐性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、連鎖球菌（Ｃ／Ｆ群）（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Ｇｒｏｕｐ Ｃ／Ｆ））、連鎖球菌（Ｇ群）（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Ｇｒｏｕｐ Ｇ））、緑色連鎖球菌群（Ｖｉｒｉｄａｎｓ Ｇｒｏｕｐ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・カルコアセティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、アシネトバクター・ルヴォフィイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｌｗｏｆｆｉｉ）、エロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、セパシア菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、シトロバクター・デヴェルズス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｄｉｖｅｒｓｕｓ）、シトロバクター・フロインデイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｅｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・アグロメランス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）、エンテロバクター・サカザキ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓａｋａｚａｋｉ）、エドワージエラ・タルダ（Edwardsiella tarda）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、パラインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガン菌（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａ）、パスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、蛍光菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、腸炎菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、セラチア・リクファシエンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、シゲラ・ボイディ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｂｏｙｄｉｉ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレックスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、ソンネ菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、腸炎ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）、エンテロコリチカ菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）およびウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）に対して抗菌活性を持つ。]
[0092] さらに、本発明の化合物は、(i）アシネトバクター・アニトラタス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｎｉｔｒａｔｕｓ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・カルコアセティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、アシネトバクター・ルヴォフィイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｌｗｏｆｆｉｉ）、エロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、セパシア菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、シトロバクター・デヴェルズス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｄｉｖｅｒｓｕｓ）、シトロバクター・フロインデイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・アグロメランス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・サカザキ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓａｋａｚａｋｉ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、エドワージエラ・タルダ（Edwardsiella tarda）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、パラインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガン菌（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａ）、パスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、蛍光菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、腸炎菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、セラチア・リクファシエンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、シゲラ・ボイディ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｂｏｙｄｉｉ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレックスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、ソンネ菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、腸炎ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）およびエンテロコリチカ菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）からなる群より選択される一または複数のグラム陰性細菌；並びに（ｉｉ）フェカリス菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、フェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・ヘモリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ホミニス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｏｍｉｎｉｓ）、腐性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、連鎖球菌（Ｃ／Ｆ群）（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Ｇｒｏｕｐ Ｃ／Ｆ））、連鎖球菌（Ｇ群）（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Ｇｒｏｕｐ Ｇ））、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、緑色連鎖球菌群（Ｖｉｒｉｄａｎｓ Ｇｒｏｕｐ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）およびウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）からなる群より選択される一または複数のグラム陽性細菌のそれぞれについてＭＩＣ≦２μｇ／ｍＬを有する。特に、本発明の化合物は、（ｉ）アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・カルコアセティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、セパシア菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、シトロバクター・フロインデイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、モルガン菌（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、腸炎菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、セラチア・リクファシエンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレックスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ）およびエンテロコリチカ菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）からなる群より選択される一または複数のグラム陰性細菌、並びに（ｉｉ）黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）および肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）からなる群より選択される一または複数のグラム陽性細菌のそれぞれについてＭＩＣ≦２μｇ／ｍＬを有する。さらに、本発明の化合物が、フルオロキノロン耐性である、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、モルガン菌（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ）または霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）の細菌などの従来のフルオロキノロン抗生物質に対して耐性を有する細菌の種、特に、フルオロキノロン耐性であるアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）または肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の細菌に対して抗菌活性を持つことが発見された。]
[0093] 本発明の化合物、またはその薬剤として許容される塩の純粋な形態または適切な医薬組成物での投与は、同様の効用を果たす物質の投与の受け入れられるいずれの形態によって行うことができる。本発明の医薬組成物を、本発明の化合物を適切な薬剤として許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することによって調製でき、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、座薬、注射、吸入薬、ゲル、ミクロスフェア、およびエアロゾルなどの固体、半固体、液体またはガス状の形態の調製物に製剤化してもよい。そのような医薬組成物を投与する典型的な経路としては、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔内、直腸、膣の、および鼻腔内が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において使用されるという非経口用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術が含まれる。本発明の医薬組成物を、該組成物に含まれる活性成分が組成物の患者への投与により生物学的に利用可能なものとなるように製剤化する。対象または患者に投与される組成物は、例えば、錠剤は、単一の投与単位（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ）であってもよく、エアロゾル形態での本発明の化合物の容器は、複数の投与単位を保持していてもよい一または複数の投与単位の形態をとる。そのような投与形態を調製する実際の方法は、当業者に既知であるか、明らかであり；例えば、 Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２０００）を参照されたい。投与される組成物は、いずれにしても、本発明の技術にしたがって、所定の疾患または状態の治療のために、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬剤として許容される塩を含む。]
[0094] 本発明の医薬組成物は、固体または液体の形態であってもよい。一態様において、担体は、組成物が、例えば、錠剤または粉末の形態であるように粒子である。担体は、組成物が、例えば、吸入の投与に有用な経口シロップ、注射可能な液体またはエアロゾルである液体であってもよい。]
[0095] 経口投与を意図したものとする場合、医薬組成物は、好ましくは固体または液体の形態であり、半固体、半液体、懸濁液およびゲルの形態が、本明細書において固体または液体としてみなされる形態に含まれる。経口投与のための固体組成物として、医薬組成物を、粉末、顆粒、圧縮した錠剤、丸剤、カプセル、チューイングガム、ウエハーまたは同様の形態に製剤化してもよい。そのような固体組成物は、典型的には、一または複数の不活性な希釈剤または食用の担体を含む。さらに、、一または複数の以下のもの:カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、トラガントガムまたはゼラチンなどのバインダー；スターチ、ラクトースまたはデキストリンなどの賦形剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）（登録商標）、コーンスターチ並びに同種のものなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）（登録商標）などの滑沢剤;コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤;スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤;ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバなどの着香剤;および着色剤が存在していてもよい。]
[0096] 医薬組成物が、カプセル、例えば、ゼラチンカプセルの形態である場合、上記の種類の材料に加えて、ポリエチレングリコールまたはオイルなどの液体担体を含んでもよい。]
[0097] 医薬組成物は、液体、例えば、エリキシル剤、シロップ、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形態であってもよい。液体は、２つの例として、経口投与のためのもの、または注射による送達のためのものであってもよい。経口投与を意図したものとする場合、好ましい組成物は、本化合物に加えて、一または複数の甘味剤、保存料、色素/着色料および調味料を含む。注射によって投与することが意図された組成物において、一または複数の界面活性剤、保存料、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝液、安定剤および等張剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ ａｇｅｎｔ）が含まれてもよい。溶液、懸濁液または他の類似の形態のいずれかである本発明の液状の医薬組成物は、一または複数の以下の補助剤:注射用の水などの滅菌希釈剤、塩類溶液、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張の塩化ナトリウム、溶媒または懸濁媒体として機能する合成のモノまたはジグリセリドなどの不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒;ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌物質;アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤;エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤;酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝液並びに塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの浸透圧調製物質を含んでもよい。非経口調製物を、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てのシリンジまたは複数回使用バイアルに入れることができる。生理食塩水は、好ましい補助剤である。注射可能な医薬組成物は、好ましくは滅菌状態である。]
[0098] 非経口または経口投与が意図されている本発明の液状の医薬組成物は、適した投与量が得られるような量の本発明の化合物を含むべきである。]
[0099] 本発明の医薬組成物は、担体が、溶液、エマルジョン、軟膏またはゲル基剤を適切に含む場合に、局所の投与を意図したものとしてもよい。基剤は、例えば、一または複数の以下のもの:ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱物油、水およびアルコールなどの希釈剤、乳化剤および安定剤を含んでもよい。増粘剤は、局所の投与用の医薬組成物中に存在してもよい。経皮投与を意図したものとする場合、組成物は、経皮パッチまたはイオン導入装置を含んでもよい。]
[0100] 本発明の医薬組成物は、例えば、直腸において融解し、薬物を放出する座薬の形態の直腸の投与を意図したものであってもよい。直腸の投与用の組成物は、油性の基剤を適した非刺激性の賦形剤として含んでもよい。そのような基剤としては、ラノリン、カカオバターおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。]
[0101] 本発明の医薬組成物は、固体または液体の投与単位の物理的な形態を改変する種々の材料を含んでもよい。例えば、組成物は、コーティングシェル（coating shell）を活性成分の周囲に形成する材料を含んでもよい。コーティングシェルを形成する材料は、典型的には、不活性であり、例えば、砂糖、シェラック、および他の腸溶コーティング物質から選択されてもよい。代わりとして、活性成分をゼラチンカプセル中に入れてもよい。]
[0102] 固体または液体の形態の本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に結合し、それによって化合物の送達を助ける物質を含んでもよい。このような能力で作用する適した物質としては、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームが挙げられる。]
[0103] 本発明の医薬組成物は、エアロゾルとして投与できる投与単位から構成されていてもよい。エアロゾルという用語は、コロイド状の性質のシステムから加圧されたパッケージからなるシステムにわたる範囲の種々のシステムを示すのに用いられる。送達は、液化した、もしくは圧縮したガスによるもの、または活性成分を分配する適したポンプシステムによるものであってもよい。本発明の化合物のエアロゾルは、活性成分を送達するために単相、二相、または三相のシステムで送達してもよい。エアロゾルの送達には、必要な容器、活性化物質、バルブ、サブコンテナー（subcontainer）、並びに同種のものが含まれ、これらを併せてキットを形成してもよい。当業者であれば、過度に実験することなく、好ましいエアロゾルを決定できる。]
[0104] 本発明の医薬組成物は、医薬分野において周知の方法によって調製してもよい。例えば、注射によって投与されることが意図されている医薬組成物は、溶液を形成するように本発明の化合物を滅菌した蒸留水と混合することによって調製できる。界面活性剤を、均一な溶液または懸濁液の形成を容易にするために添加してもよい。界面活性剤は、水溶液の送達システムにおいて化合物の溶解または均一な懸濁液を容易にするように非共有結合で本発明の化合物と相互作用する化合物である。]
[0105] 本発明の化合物、またはその薬剤として許容される塩は、治療に有効な量で投与され、該量は、使用される特定の化合物の活性；代謝の安定性および化合物の作用の長さ；患者の年齢、体重、身体全体の健康、性別、および食事；投与のモードおよび時間；排泄の速度；薬物の組み合わせ；特定の障害または状態の重大度；並びに治療を受ける対象を含めた種々の要因に応じて変動する。また、本発明の化合物、またはその薬剤として許容される誘導体を、一または複数の他の治療剤と同時、該治療剤の投与前にまたは投与後に投与してもよい。そのような組み合わせた治療は、本発明の化合物および一または複数の追加の活性物質を含む単一の医薬投与製剤の投与に加えて、それ自体別個の医薬投与製剤での本発明の化合物および各活性物質の投与を含む。例えば、本発明の化合物および他の活性物質を、錠剤またはカプセルなどの単一の経口投与組成物とともに投与できるか、または経口投与製剤で各物質を患者に投与できる。別個の投与製剤を用いる場合、本発明の化合物および一または複数の追加の活性物質を、基本的に同時に、すなわち、同時に、または別個にずらした時間に、すなわち、経持的に投与でき；組み合わせた治療がすべてのこれらの投薬計画を含むことが理解される。]
[0106] 以下の例は、本発明の化合物、すなわち、構造式（Ｉ）：




（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記で定義される通りである）の化合物を製造する種々の方法を例示するものである。当業者であれば、これらの化合物を同様の方法によって、または当業者に既知の他の方法を組み合わせることによって製造できることが理解される。また、当業者であれば、以下に記載されるものと同様にして、適切な開始成分を用い、必要とされる合成のパラメータを改変することによって、以下に具体的に例示されていない他の構造式(I)の化合物を製造できることが理解される。概して、開始成分を、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｉｎｃ．， Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ， Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＳＡなどの供給元から得てもよいか、または当業者に既知の源に従って合成してもよいか(例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｗｉｌｅｙ， Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０００）参照)、または本発明に記載されている通りに調製してもよい。]
[0107] 本明細書に記載される方法において、中間体化合物の官能基が適した「保護基」で保護される必要がある可能性があることは当業者に明らかである。そのような官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシに適した保護基としては、例えば、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）またはトリメチルシリル（ＴＭＳ））、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アリロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、トリチル（Ｔｉｔ）、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、クロロベンジル、ジクロロベンジル、トリフルオロ酢酸アミド（ＴＦＡ）、フェナシルアミド並びに同種のものが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適した保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、並びに同種のものが挙げられる。メルカプトに適した保護基としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチル並びに同種のものが挙げられる。カルボン酸に適した保護基としては、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基を、当業者に既知であり、本明細書に記載されている標準的な技術に従って付加または除去してもよい。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ， Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｚ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９）， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。当業者に明らかであるように、保護基は、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂または２−クロロトリチルクロリド樹脂などのポリマー樹脂であってもよい。]
[0108] また、そのように保護された本発明の化合物の誘導体が薬理活性自体もたないが、哺乳類に投与されてもよく、その後、体内で代謝されて、薬理活性を有する本発明の化合物を形成してもよいことは当業者に明らかである。したがって、そのような誘導体を本明細書において定義される「プロドラッグ」として記載する。]
[0109] さらに、遊離の塩基または酸の形態で存在するすべての本発明の化合物を、適切な無機もしくは有機の塩基もしくは酸で処理することによって、当業者に既知の方法によって、その薬剤として許容される塩に変換できる。本発明の化合物の塩を、標準的な技術によって、その遊離の塩基または酸の形態に変換できる。]
[0110] 例えば、一実施態様において、以下の構造式（ＩＮＴ−Ｉ）を有する化合物またはその立体異性体もしくはその塩が提供される:




（式中、結合したＡ−Ｂ−Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−から選択され；
Ｒ１は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールもしくは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は、水素、メチルもしくはアミノであり；
Ｒ３は、水素、フッ素または塩素であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアルキルアミノもしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）２であるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、それらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａはもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ５とＲ６、Ｒ５とＲ７、Ｒ４とＲ６、もしくはＲ４とＲ７は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成し;
各R8aは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｃであり；
各Ｒ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルＯｒＣ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルであり；
各Ｒ８ｃは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたアリールもしくは任意選択的に置換されたアラルキルであり；
Ｒ１２は、水素または保護基であり；
Ｘは、ハロゲンまたはトリフレートであり；
Ｅは、−Ｃ（Ｒ８ｃ）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｇは、水素またはメチルである）。]
[0111] 更なる実施態様において、化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＡ１）：




またはその立体異性体もしくは塩を有する。]
[0112] 他の更なる実施態様において、化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＡ２）：




またはその立体異性体もしくは塩を有する。]
[0113] より特定の実施態様において、Ｘは、フルオロであるか、かつ／又はＲ１２は、水素またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アリロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、トリチル（Ｔｒｔ）、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、クロロベンジル、ジクロロベンジル、トリフルオロ酢酸アミド（ＴＦＡ）およびフェナシルアミドからなる群より選択される保護基である。例えば、特定の実施態様において、Ｘは、フルオロであり、Ｒ１２は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）またはトリフルオロ酢酸アミド（ＴＦＡ）である。]
[0114] 他のより特定の実施態様において、Ｒ１０は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、フェニル、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、クロロベンジルおよびジクロロベンジルからなる群より選択される。例えば、特定の実施態様において、Ｒ１０は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびベンジルからなる群より選択される。]
[0115] 他のより特定の実施態様において、化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＢ１）：




またはその立体異性体もしくは塩を有する。]
[0116] 他のより特定の実施態様において、化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＢ２）：




またはその立体異性体もしくは塩を有する。]
[0117] 別の実施態様において、構造式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）以下の構造式（ＩＮＴ−Ｉ）：




（式中、Ｒ１０は、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたアリールもしくは任意選択的に置換されたアラルキルであり；
Ｒ１２は、水素または保護基であり；
Ｘは、ハロゲンまたはトリフレートである）を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩を用意することと;
(ii)ピロリドンの窒素をキノロン部分と共にＡ−Ｂ−Ｄを含む７員の複素環部分を形成するような反応条件の下で環化することと；
(iii)−ＯＲ１０エステル部分を任意選択的に加水分解して、構造式（Ｉ）の化合物を形成することとを含む方法が提供される。]
[0118] より特定の実施態様において、構造式（ＩＮＴ−Ｉ）の化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＡ２）：




を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩である。]
[0119] より特定の実施態様において、構造式（ＩＮＴ−ＩＡ２）の化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＡ１）：




を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩を還元することによって製造される。]
[0120] 別の実施態様において、構造式(I)の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＩ）：




（式中、結合したＡ−Ｂ−Ｄは、不飽和部分−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−であり；
Ｒ１０は、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたアリールもしくは任意選択的に置換されたアラルキルである）を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩を用意することと；
(ii)不飽和Ａ−Ｂ−Ｄ部分を還元して、飽和Ａ−Ｂ−Ｄ部分を形成することと；
（ｉｉｉ）−ＯＲ１０エステル部分を任意選択的に加水分解して、構造式（Ｉ）の化合物を形成することを含む方法が提供される。]
[0121] より特定の実施態様において、構造式（ＩＮＴ−ＩＩ）の化合物は、
（ｉ）以下の構造式（ＩＮＴ−Ｉ）：




（式中、結合したＡ−Ｂ−Ｄは、不飽和部分−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−であり；
Ｒ１２は、水素または保護基であり；
Ｘは、ハロゲンまたはトリフレートである）を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩を用意することと;
(ii)ピロリドンの窒素をキノロン部分と共に不飽和A-B-D部分を含む７員の複素環部分を形成するような反応条件の下で環化することとを含む方法によて製造される。]
[0122] 別のより特定の実施態様において、構造式（ＩＮＴ−Ｉ）の化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＡ２）：




を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩である。]
[0123] 別のより特定の実施態様において、構造式（ＩＮＴ−ＩＡ２）の化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＡ１）：




を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩を還元することによって製造される。]
[0124] 別の実施態様において、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＩＩ）：




（式中、ＡおよびＤは、独立して、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であり；
Ｒ１は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールもしくは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は、水素、メチルもしくはアミノであり；
Ｒ３は、水素、フッ素もしくは塩素であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアルキルアミノもしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）２であるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ５とＲ６、Ｒ５とＲ７、Ｒ４とＲ６、もしくはＲ４とＲ７は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成し；
各Ｒ８ａは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｃであり；
各Ｒ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルであり；
各Ｒ８ｃは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたアリールもしくは任意選択的に置換されたアラルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、−ＯＲ１４ａまたはハロゲンであり、ここで、各Ｒ１４ａは、独立して、水素、トリフルオロメタンスルホネート、メシレート、トシレート、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、アセチル、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、クロロベンジルまたはジクロロベンジルであり；
Ｅは、−Ｃ（Ｒ８ｃ）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；並びに
Ｇは、水素またはメチルである）
を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩が提供される。]
[0125] より特定の実施態様において、化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＩＩＡ）：




またはその立体異性体もしくは塩を有する。]
[0126] 他のより特定の実施態様において、Ｒ１０は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、フェニル、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、クロロベンジルおよびジクロロベンジルからなる群より選択される。]
[0127] 他のより特定の実施態様において、Ｒ１４は、−ＯＲ１４ａであり、Ｒ１４ａは、水素である。]
[0128] 他のより特定の実施態様において、化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＩＩＢ）：




またはその立体異性体もしくは塩を有する。]
[0129] 別の実施態様において、構造式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＩＩ）：




（式中、ＡおよびＤは、独立して、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であり；
Ｒ１０は、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたアリールもしくは任意選択的に置換されたアラルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、−ＯＲ１４ａまたはハロゲンであり、ここで、各Ｒ１４ａは、独立して、水素、トリフルオロメタンスルホネート、メシレート、トシレート、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、アセチル、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、クロロベンジルまたはジクロロベンジルである）を有する化合物、またはその立体異性体もしくは塩を用意することと；
（ｉｉ）エーテル含有部分−Ｃ（Ｒ８ｂ）２ＯＣ（Ｒ８ｂ）２−を含む７員の複素環の部分を形成するような反応条件の下で、ピロリドン部分由来の−Ｒ１４ペンダントをキノロン部分由来の−Ｒ１４ペンダントと縮合することと；
（ｉｉｉ）−ＯＲ１０エステル部分を任意選択的に加水分解して、構造式（Ｉ）の化合物を形成することを含む方法が提供される。]
[0130] より特定の実施態様において、構造式（ＩＮＴ−ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＩＩＡ）：




またはその立体異性体もしくは塩を有する。]
[0131] 以下の実施例は例示のためのものであって、本発明を制限するものではない。]
[0132] 例１]
[0133] (S)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)酢酸(1)(5g,21.8mmol)を無水テトラヒドロフラン100mL中に溶解し、0℃に冷却し、ボラン・テトラヒドロフラン錯体(1M THF; 26.2mL; 26.2mmol; 1.2equiv.)で処理した。反応混合物を撹拌し、室温まで2時間かけ昇温した。反応混合物を0℃に冷却し、冷水100mLを注意深く添加した。酢酸エチルで混合物を抽出し(3×80mL)、合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、5.56gの(S)-tert-ブチル-2-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2)を得て、更なる精製なしに次工程で使用した。MH+ 215.8; 1H NMR(DMSO-d6): δ ppm 4.40(bs 1H); 3.73(m 2H); 3.37(m 2H); 3.20(m 2H); 1.78(m 6H); 1.35(s 9H)。]
[0134] ]
[0135] (S)-tert-ブチル-2-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2)(5.56g; 25.8mmol)をジクロロメタン中に溶解した。デス・マーチン・ペルヨージナン(16.41g; 38.7mmol; 1.5equiv.)を添加し、反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル150mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム100mL及び1Mチオ硫酸ナトリウム25mLで処理し、混合物を10分間撹拌した。得られた混合物をろ過し、沈殿物を除去した。ろ液を分液し、水相をジエチルエーテル(3×75mL)で抽出し、合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下留去した。残渣を、シリカゲル上で10%〜100%の酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出するクロマトグラフィーにかけた。目的生成物を含む画分を合わせ、真空下留去し、3.16gの生成物(S)-tert-ブチル-2-(2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3)を油状で得た。1H NMR(DMSO-d6): δ ppm 9.68(s 1H); 4.14(m，1H); 2.27(m 2H); 2.60(m 2H); 2.05(m，1H); 1.80(m 2H); 1.62(m，1H); 1.41(s 9H)。]
[0136] ]
[0137] (S)-tert-ブチル-2-(2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3)(1.59g，7.46mmol)を無水メタノール40mL中に溶解し、0℃に冷却した。炭酸カリウム(1.10g; 14.92mol; 2equiv.)、新たに調製したジメチル-1-ジアゾ-2-オキソプロピルホスホネート(1.52g; 7.96mmol)をメタノール5mL中に溶解し、反応混合物に滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をジエチルエーテル(100mL)中に懸濁させ、5%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水性洗浄液をジエチルエーテル(2×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下、溶媒を除去し、690mgの(S)-tert-ブチル-2-(プロパ-2-インイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4)を得た。1H NMR(CDCl3): δ ppm 3.83(d 1H); 2.06(m 2H); 2.60(m，1H); 3.34(m，1H); 1.92(m 4H); 1.34(m，1H); 1.44(s 9H)。]
[0138] ]
[0139] (S)-tert-ブチル-2-(プロパ-2-インイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4)(114mg,0.544mmol; 1.2equiv.)、エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(5)(200mg,0.454mmol)；ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(32mg,0.045mmol)、トリフェニルホスフィン(6mg,0.023mmol)及びトリエチルアミン(91mg,0.908mmol)を、窒素雰囲気下、室温で20分間、無水テトラヒドロフラン中に溶解した。ヨウ化銅(9mg,0.0454mmol)を窒素雰囲気下、一度に添加し、反応混合物を60℃で5時間加熱した。反応混合物を留去し、残渣をN-メチルピロリドン中に溶解し、逆相HPLCで精製した。目的生成物を含む画分を合わせ、留去し、無水エタノール中に溶解し,留去し、トリエチルアミンとのジクロロメタン塩基性溶液中に溶解し,蒸発乾固し、183mgの(S)-エチル-8-(3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)プロパ-1-インイル)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(6)を白色固体として得た。MH+ 501.2。]
[0140] ]
[0141] (S)-エチル-8-(3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)プロパ-1-インイル)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(6)(183mg,0.366mmol)を無水エタノール中に溶解し、10% Pd/C(30mg)を混合物に室温で添加した。風船圧力下、16時間、反応混合物を水素化した。反応混合物をエタノールで希釈し、ろ過した。ろ液を留去し、215mgの(R)-エチル-8-(3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)プロピル)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(7)を得た。MH+ 505.3。]
[0142] ]
[0143] (R)-エチル-8-(3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)プロピル)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(7)(183mg,0.366mmol)をジクロロメタン5mL中に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5mL)で処理した。室温で2時間、混合物を撹拌した。混合物を留去し、ジクロロメタン中に溶解し、再度留去し、200mgの(R)-エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-(3-(ピロリジン-2-イル)プロピル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(8)を得た。MH+ 405.2。]
[0144] ]
[0145] (R)-エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-(3-(ピロリジン-2-イル)プロピル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(8)(148mg,0.366mmol)を無水アセトニトリル5mL中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(189mg,0.255mL; 4equiv.)を密封バイアル瓶中の混合物に添加した。70℃で2日間、その後、80℃で8時間、引き続き85℃で2日間、反応混合物を加熱した。留去した混合物をN-メチルピロリドン中に溶解し、逆相HPLCによって精製し、31mgの生成物(9)を得た。MH+: 385.2。]
[0146] ]
[0147] 化合物(9)(31mg,0.081mmol)をアセトニトリル(3mL)及び水(2mL)に添加した。溶液を若干塩基性にするのに十分な1N水酸化ナトリウム溶液を添加した。60℃で12時間、混合物を加熱した。追加の1N水酸化ナトリウム溶液を添加し(0.010mL)、70℃で3時間、混合物を加熱した。2滴の氷酢酸を添加することで反応混合物をpH約5に酸性化した。混合物を蒸発乾固し,N-メチルピロリドン中に溶解し、逆相HPLCに付して精製し、14mgの生成物(10)を黄色固体として得た。MH+ 357.1; 1H NMR(CDCl3): δ ppm 8.819(s 1H); 7.779(d，14Hz 1H); 4.007(m，1H); 3.749(m，1H); 3.54(q 1H); 2.01(m 4H); 1.76(m 4H); 2.38(m 5H); 0.997(m，1H); 0.819(m 2H)。]
[0148] 例２]
[0149] (2R,4R)-1-(ベンジルオキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(1)(25g; 94.25mmol)をアセトニトリル125mL中に懸濁した。撹拌しながら、溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7エン(14.34g; 94.25mmol; 1equiv.)を添加し、15分後、室温でヨウ化メチル(13.37g; 94.25mmol; 1equiv.)を添加し、室温で3日間反応物を撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を酢酸エチル(200mL)中に懸濁した。0.1M硫酸水素カリウム(200mL)を添加し、生成物は有機相に抽出された。酢酸エチル200mLで抽出した水性洗浄液と合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下蒸発乾固し、生成物を黄色油として得た。25.24gの(2R,4R)-1-ベンジル-2-メチル4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(2)が得られた。1H NMR(DMSO-d6): δ ppm 7.34(m 5H); 5.01(m 3H); 4.39(m 0.5H回転異性体); 4.38(m 0.5H 回転異性体); 4.24(m，1H); 3.59(m 4H); 3.22(m，1H); 2.31(m，1H); 1.94(m，1H)。]
[0150] ]
[0151] (2R,4R)-1-ベンジル-2-メチル-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(2)(25.2g; 90.23mmol)を無水ジメチルホルムアミド80mL中に溶解した。イミダゾール(14.74g; 216.55mmol; 2.4equiv)を反応混合物に添加し、続いて、室温で撹拌しながら、ジメチルホルムアミド30mL中に溶解したtert-ブチルジメチルクロロシラン(16.32g; 108.27mmol; 1.2equiv)を滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを添加し、0.1M硫酸水素カリウム溶液で混合物を洗浄した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下留去し、35.45gの(2R,4R)-1-ベンジル-2-メチル-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3)が得られた。1H NMR(DMSO-d6): δ ppm 7.34(m 5H); 5.11(m 2H); 4.41(m 2H); 3.63(m 0.5H回転異性体); 3.60(2s 3H 回転異性体); 3.43(m 0.5H ); 3.17(m，1H) 2.20(m，1H); 1.96(m，1H); 0.84(s 9H); 0.01(s 6H)。]
[0152] ]
[0153] (2R,4R)-1-ベンジル-2-メチル-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3)(9.75g; 24.77mmol)を無水テトラヒドロフラン100mL中に溶解し、0℃に冷却した。30分間かけて冷却した反応混合物を撹拌しながら、水素化ホウ素リチウム(0.81g; 37.05mmol; 1.5equiv.)を小分けして添加した。反応混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、冷水30mLで処理し、引き続き、氷冷した1M塩酸(50mL)で注意深く酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去し、粗製生成物を得た。粗製生成物を0%EtOAc/ヘキサン〜100%酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、9.82gの(2R,4R)-ベンジル-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4)を透明油として得た。1H NMR(DMSO-d6): δ ppm 7.30(m 5H); 5.05(m 2H); 4.65(m，1H); 4.38(bs 1H); 3.78(m，1H); 3.61(m 2H); 3.51(m，1H); 3.11(q 1H); 2.03(m，1H); 1.91(m，1H); 0.85(s 9H); 0.05(s 6H)。]
[0154] ]
[0155] (2R,4R)-ベンジル-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4)(9.82g; 26.89mmol)をジクロロメタン100mL中に溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(12.54g; 29.57mmol; 1.10equiv.)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(100mL)で洗浄し、混合物をろ過した。1Mチオ硫酸ナトリウム5mLを含む5%重炭酸ナトリウム(50mL)溶液で、ろ液を洗浄した。有機相を留去し、シリカゲル上で0%酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチルのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーに残渣をかけた。5.36g(2R,4R)-ベンジル-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(5)を透明油として得た。1H NMR(DMSO-d6): δ ppm 9.50(s 1H); 7.33(m 5H); 5.12(m 2H); 4.44(bs 1H); 4.25(q 1H); 4.05(m，1H); 3.52(m，1H); 3.33(m，1H); 2.29(m，1H); 1.90(m，1H); 0.85(s 9H); 0.05(s 6H)。]
[0156] ]
[0157] 窒素雰囲気下、t-ブトキシカリウム(0.561g; 5mmol)を無水テトラヒドロフラン(50mL)中に溶解し、0℃に冷却した。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.786g; 5mmol)を溶液に添加して、明黄色が生じた。混合物を0℃で2時間撹拌した。(2R,4R)-ベンジル-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(5)(1.82g; 5mmol)を無水テトラヒドロフラン5mL中に溶解し、撹拌しながら反応混合物に滴下した。2時間後、一晩撹拌しながら、反応混合物を室温まで加温した。飽和塩化アンモニウム溶液で(30mL)反応混合物を処理し、その後、ジエチルエーテル(3×50mL)で抽出し、合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下留去し、粗製生成物を得た。シリカゲル上で20%〜100%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。750mgの(2R,4R)-ベンジル-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)-2-ビニルピロリジン-1-カルボキシレート(6)を得た。1H NMR(DMSO-d6): δ ppm 7.34(m 5H); 5.92(m，1H); 5.03(m 4H); 4.41(bs 1H); 4.31(m，1H); 3.60(m，1H); 3.12(m，1H); 2.26(m，1H); 1.64(m，1H); 0.85(s 9H); 0.05(s 6H)。]
[0158] ]
[0159] (2R,4R)-ベンジル-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)-2-ビニルピロリジン-1-カルボキシレート(6)(1.80g; 4.97mmol)を無水テトラヒドロフラン80mL中に溶解し、9-BBN溶液(0.5M THF、20mL; 10mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、撹拌しながら、水30mL、引き続き、3M水酸化ナトリウム溶液10mLを添加した。30%過酸化水素溶液(11mL)を徐々に添加し、室温で4時間、混合物を撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出し、合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去し、粗製生成物を得た。シリカゲル上で0%酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製し、1.66gの(2S,4R)-ベンジル-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)-2-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(7)を得た。1H NMR(DMSO-d6): δ ppm 5.32(m 5H)、5.05(m 2H); 4.38(m 2H); 3.89(m，1H); 3.58(m，1H); 3.36(m 3H); 3.13(m，1H); 2.08(m 2H); 1.66(m 2H); 0.84(s 9H); 0.04(s 6H)。]
[0160] ]
[0161] (2S,4R)-ベンジル-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)-2-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(7)(759mg,2.0mmol)を無水テトラヒドロフラン10mL中に溶解した。ジフェニル-2-ピリジルホスフィン(526mg,2.0mmol)及びエチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(8)(618mg,2.0mmol)を連続的に添加した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(404mg,393μL; 2.0mmol)を、撹拌されている反応混合物に4分割して5分間で添加した。窒素雰囲気下、室温で2.5時間、反応混合物を撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン中に溶解した。5%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルTLCプレート(20cm×20cm,1500μm)上で生成物を精製し、910mgのエチル-8-(2-((2S,4R)-1-(ベンジルオキシカルボニル)-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)ピロリジン-2-イル)エトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ--1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(9)を得た。MH+: 671.1 MNa+: 694.1 M2Na+: 1363.2。]
[0162] ]
[0163] エーテル(9)(840mg)をメタノール50mL中に溶解した。5%Pd/C触媒80mgを添加し、風船圧力下、3日間、水素化を実施した。反応混合物をセライトでろ過して触媒を除去し、減圧下留去した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して、エチル8-(2-((2S,4R)-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)ピロリジン-2-イル)エトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(10)を黄色油(490mg)として得た。MH+: 537.1 MNa+: 559.1 M2Na+: 1095.1。]
[0164] ]
[0165] エチル-8-(2-((2S,4R)-4-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)ピロリジン-2-イル)エトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(10)(490mg)を無水アセトニトリル5mL中に溶解した。トリエチルアミン(0.106mL; 1equiv)を添加した。窒素雰囲気下、27時間、密封バイアル瓶を70℃に加熱した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、5%メタノール/ジクロロメタンで溶出する分取TLC(シリカゲル20cm×20cm×1500μmプレート)によって精製し、250mgの生成物(11)を得た。MH+: 517.2，MNa+: 519.2，M2Na+: 1055.2。]
[0166] ]
[0167] 化合物(11)(250mg,0.484mmol)を無水テトラヒドロフラン5mL中に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(1M TBAFTHF溶液; 0.629mL)を混合物に添加し、1時間撹拌した。混合物を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、1Mクエン酸ナトリウム(1mL)で洗浄し、水性洗浄液を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去し、いくらかの残留不純物を含む約284mgの生成物(12)を得た。MH+ 403.1 MNa+: 425.2，M2Na+: 827.0。]
[0168] ]
[0169] アルコール(12)(284mg,0.706mmol)を無水ジクロロメタン4mL中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(0.369mL; 2.12mmol; 3equiv.)を添加し、引き続き、ジクロロメタン1mL中に溶解したメタンスルホニルクロリド(0.071mL,0.907mmol; 1.3equiv.)を滴下した。1時間後、メタンスルホニルクロリド0.020mLを添加し、もう一時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で(20cm×20cm×1500μmプレート)、5%メタノール/ジクロロメタンで溶出する分取TLCによって、生成物を精製し、102mgの精製生成物(13)を得た。MH+: 481.1。]
[0170] ]
[0171] メシレート(13)(51mg,0.106mmol)をアセトニトリル/ジメチルホルムアミド(1.5mL/0.3mL)混合液に溶解した。アジ化ナトリウム(68mg,1.06mmol; 10equiv.)を添加し、窒素雰囲気下、一晩、混合物を85℃に加熱した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下留去し、粗製生成物(14)(約50mg)を得た。MH+: 428.1。]
[0172] ]
[0173] アジ化物(14)(50mg)をエタノール中に溶解した。10%Pd/C(5mg)を添加し、水素気球雰囲気下、室温で一晩、静置した。反応混合物をセライトでろ過し、減圧下留去した。20〜40%アセトニトリル/0.1%TFA/水のグラジエントで溶出する分取逆相HPLCによって生成物を精製した。アセトニトリルを減圧下除去し、目的精製生成物(15)を得た。MH+: 402.1 MNa+:424.2，M2Na+: 825.0。]
[0174] ]
[0175] エステル(15)(20mg)を水0.2mL中に溶解し、3M水酸化ナトリウム15マイクロリッターを添加し、10分間70℃に加熱した。酢酸15マイクロリッターで混合物を酸性化し、混合物を、アセトニトリル/水/0.1%TFAのグラジエント(5%-45%アセトニトリル)で溶出する逆相HPLCに付した。目的生成物(16)を含む画分を凍結乾燥し、0.5mgを得た。MH+: 374.1。]
[0176] 例３]
[0177] (2S,4R)-1-(ベンジルオキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(1)(75g; 283mmol)を無水テトラヒドロフラン200mL中に添加し、テトラヒドロフラン750mL中の水素化ナトリウム(24.9g油中60%; 14.95g NaH; 623mmol)の懸濁液を撹拌した。室温で1時間撹拌後、反応混合物に4-メトキシベンジルクロリド(66.6g; 425mmol)を滴下した。添加完了後(20分間)、反応混合物を65℃に一晩加熱した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテル(600mL)、引き続き水500mLを添加した。混合物を撹拌し、層を分液した。水相をジエチルエーテル(2×200mL)で洗浄した。1M硫酸水素カリウム溶液で、pH2-3まで水相を酸性化した。ジエチルエーテル(300mL)を添加し、層を分液した。水相をジエチルエーテル(300mL+200mL)で抽出した。合わせたジエチルエーテル抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルカラム上で5%メタノール/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーにかけ、69gの(2S,4R)-1-(ベンジルオキシカルボニル)-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ピロリジン-2-カルボン酸(2)を得た。LC/MSMH+:386.1 MNa+:408.1 M2Na+: 793.3。]
[0178] ]
[0179] (2S,4R)-1-(ベンジルオキシカルボニル)-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ピロリジン-2-カルボン酸(2)(32g; 83mmol)を無水テトラヒドロフラン(400mL)中に溶解し、0℃に冷却した。窒素雰囲気下、混合物にボランテトラヒドロフラン(1Mボランテトラヒドロフラン、91.3mL; 91.3mmol; 1.1equiv.)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌しながら、反応完了を駆動するため、追加のボランテトラヒドロフランを添加した。混合物にメタノール、引き続き、水を添加した。混合物を留去し、残渣を酢酸エチル(1リッター)中に溶解し、50%重炭酸ナトリウム(200mL)で洗浄し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び留去した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、一晩撹拌しながら、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過及び減圧下でのろ液留去後、31.35gの(2S,4R)-ベンジル-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(3)を得た。MH+ 372.1。]
[0180] ]
[0181] (2S,4R)-ベンジル-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(3)(30.8g; 83mmol)をジクロロメタン中に溶解し、0℃に冷却した。デス・マーチン・ペルヨージナン(42.25g; 99.6mmol; 1.2equiv.)を混合物に添加し、室温まで一晩加温しながら、混合物を撹拌した。追加の0.1equivデス・マーチン・ペルヨージナン(3.52g; 8.30mmol)を添加した。水飽和のジクロロメタン40mLを反応混合物に添加し、一晩撹拌した。ジエチルエーテル(800mL)で反応混合物を希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(200mL)及び1Mチオ硫酸ナトリウム(100mL)で処理した。層を分液し、重炭酸ナトリウム/チオ硫酸ナトリウム溶液で有機相を洗浄した。飽和炭酸水素ナトリウム(200mL)、飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過し、減圧下留去した。溶液を留去し、シリカゲル上0%メタノール/ジクロロメタン〜5%メタノール/ジクロロメタンのグラジエントで溶出するクロマトグラフィーにかけ、26gの(2S,4R)-ベンジル-2-ホルミル-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(4)を得た。MH+ 370.1。]
[0182] ]
[0183] t-ブトキシカリウム(5.69g; 50.7mmol; 1.10equiv.)を無水テトラヒドロフラン40OmL中に溶解し、0℃に冷却し,メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(18.11g; 50.7mmol; 1.10equiv.)を添加し、混合物を0℃で1.5時間撹拌した。アルデヒド(4)(17.0g; 46.1mmol; 1equiv.)を無水テトラヒドロフラン100mL中に溶解し、撹拌しながら滴下した。室温まで加温しながら混合物を一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(300mL)で処理し、層を分液し、ジエチルエーテル(3×100mL)で水性層を抽出し、合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。10%酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を精製した。7.32gの(2S,4R)-ベンジル-4-(4-メトキシベンジルオキシ)-2-ビニルピロリジン-1-カルボキシレート(5)を得た。MH+ 368.0; 1H NMR(DMSO-d6): δ ppm 7.33(m 5H); 7.23(d 2H); 6.87(d 2H); 5.78(m，1H); 4.19(m 4H); 4.38(m 3H); 3.02(m 3H); 4.07(bs 1H); 3.73(s 3H); 3.55(m，1H); 3.43(m，1H); 2.16(m，1H); 1.84(m，1H)。]
[0184] ]
[0185] (2R,4R)-ベンジル-4-(4-メトキシベンジルオキシ)-2-ビニルピロリジン-1-カルボキシレート(5)(7.32g; 19.92mmol; 1equiv.)を無水テトラヒドロフラン250mL中に溶解し、二回に分けて4時間にわたり、9-BBN(0.5M THF; 80mL; 2equiv.)で処理した。アルケン(3.71g; 10.1mol)を用いて同一条件で二組の調製を行い、精密検査のため反応物を合わせる。混合物を0℃に冷却し、水100mL、3M水酸化ナトリウム溶液60mL、引き続き、30%過酸化水素水溶液66mLを添加し、室温で30分間撹拌した。飽和塩化ナトリウム30mLを添加し、層を分液した。水相を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。シリカゲル上30〜100%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を精製し、11.4gの(2S,4R)-ベンジル-2-(2-ヒドロキシエチル)-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(6)を透明油として得た。MH+ 385.9; 1H NMR(DMSO-d6): δ ppm 7.33(m 5H); 7.21(d 2H); 6.84(d 2H); 5.06(m 2H); 4.44(m 3H); 4.06(m，1H); 3.90(m，1H); 3.73(s 3H); 3.56(m，1H); 3.41(m 3H); 2.14(m，1H); 1.89(m，1H); 1.81(m，1H); 1.44(m，1H)。]
[0186] ]
[0187] (2R,4R)-ベンジル-2-(2-ヒドロキシエチル)-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(6)(11.40g; 29.6mmol)をジクロロメタン中に溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(15.05g; 35.5mmol; 1.2equiv.)で処理し、混合物を室温で一晩撹拌し、ジエチルエーテル(180mL)を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム150mL及び1Mチオ硫酸ナトリウム溶液25mLを添加し、混合物を層に分離した。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。シリカゲル上で25%酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチルのグラジエントで溶出して生成物を精製し、4.77gの(2R,4R)-ベンジル-4-(4-メトキシベンジルオキシ)-2-(2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(7)を透明油として得た。MH+ 383.9. 1H NMR(DMSO-d6): δ ppm 9.66(bs 1H); 7.32(m 5H); 7.22(d 2H 9Hz); 6.90(d 2H 8Hz); 5.05(m 2H); 4.37(m 2H); 4.19(m，1H); 4.08(bs 1H); 3.73(s 3H); 3.56(m，1H); 3.97(m，1H); 2.81(m，1H); 2.62(m，1H); 2.25(m，1H); 1.78(m，1H)。]
[0188] ]
[0189] (2S,4R)-ベンジル-4-(4-メトキシベンジルオキシ)-2-(2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(7)(4.77g; 12.4mmol; 1equiv)をメタノール90mL中に溶解し、0℃に冷却した。炭酸カリウム(3.43g; 24.9mmol; 2equiv.)を添加し、引き続き新たに調製したメタノール15mLに溶解したジメチル-1-ジアゾ-2-オキソプロピルホスホネート(2.52g; 13.14mmol; 1.06equiv.)を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をジエチルエーテル(100mL)中に溶解し、5%重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、10%酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得、2.51gの(2R,4R)-ベンジル-4-(4-メトキシベンジルオキシ)-2-(プロパ-2-インイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(8)を得た。1H NMR(DMSO-d6): 4.91(5H m); 7.22(2H d 8Hz); 6.89(2H d 8Hz); 5.07(2H m); 4.37(m 2H); 4.14(bs 1H); 3.92(m，1H); 3.73(s 3H); 3.62(m，1H); 3.39(m，1H); 3.33(s 1H); 2.83(bs 1H); 2.58(m，1H); 2.19(m，1H); 1.99(m，1H)。]
[0190] ]
[0191] エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(3.1g; 10mmol)をテトラヒドロフラン中に溶解し、混合物にジイソプロピルエチルアミン(2.6g; 3.5mL; 20mmol)を添加した。室温で撹拌しながら、N-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(3.76g; 10.53mmol)を混合物に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル(600mL)中に溶解し、1Nクエン酸(200mL)、水、引き続き、飽和炭酸水素ナトリウム(200mL)、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び留去した。シリカゲル上0%酢酸エチル/ヘキサン〜50%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで展開したクロマトグラフによって粗製生成物で精製し、3.67gのエチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレートを得た。]
[0192] ]
[0193] エチル-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-8-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(1.72g; 3.90mmol; 1equiv.)を無水テトラヒドロフラン9mL中の(2R,4R)-ベンジル-4-(4-メトキシベンジルオキシ)-2-(プロパ-2-インイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(8)(1.63g; 4.30mmol; 1.1equiv)と混和した。不活性雰囲気下、トリフェニルホスフィン(51mg,0.195mmol; 0.05equiv),トリエチルアミン(1.09mL; 7.8mmol; 2.0equiv)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(273mg,0.39mmol; 0.1equiv.)を添加した。室温で20分間、混合物を撹拌し、その後、ヨウ化銅(74mg,0.390mmol; 0.1equiv)を添加した。65℃に30分間、その後、70℃に8時間、混合物を加熱した。0%メタノール/ジクロロメタン〜3%メタノール/ジクロロメタンでのシリカゲルクロマトグラフィーによって部分的に生成物を精製した。逆相HPLCによって更に精製し、1.0gのエチル-8-(3-((2R,4R)-1-(ベンジルオキシカルボニル)-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ピロリジン-2-イル)プロパ-1-インイル)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(9)を得た。MH+: 671.2。]
[0194] ]
[0195] エチル-8-(3-((2R,4R)-1-(ベンジルオキシカルボニル)-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ピロリジン-2-イル)プロパ-1-インイル)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(9)(1.0g;1.49mmol)を無水エタノール(15mL)中に溶解し、トリエチルアミン(0.250mL)でpHを9に調整した。混合物に10% Pd/C(150mg)を添加し、混合物に風船による水素化を行った。反応混合物にジ-t-ブチルジカーボネート(357mg,1.64mmol;1.1eq)を添加し、混合物を4時間撹拌した.反応完了後、混合物をエタノールで希釈し、セライトでろ過して触媒を除去し、減圧下留去し、953mgのエチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-(3-((2R,4R)-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ピロリジン-2-イル)プロピル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(10)を得た。MH+: 641.2。]
[0196] ]
[0197] エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-(3-((2R,4R)-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ピロリジン-2-イル)プロピル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(10)をジクロロメタン(15mL)中に溶解し、室温で数時間、トリフルオロ酢酸1.5mLで処理した。蒸発乾固し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、留去した。溶解と留去を繰返し、626mgのエチル1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-(3-((2R,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル)プロピル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(11)を得た。MH+: 421.2。]
[0198] ]
[0199] エチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-(3-((2R,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル)プロピル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(11)(626mg,1.49mmol)をN-メチルピロリドン(10mL)中に溶解し、混合物にジイソプロピルエチルアミン(1.04mL; 6mmol)を添加した。窒素でスパージング後、一晩密封バイアル瓶中で,混合物を70℃に加熱し、130℃に昇温し、一晩撹拌した。酢酸エチルで反応混合物を希釈し、1Mクエン酸(2×80mL),引き続き、飽和炭酸水素ナトリウム(2×80mL)、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下留去し、521mgの生成物(12)を得た。MH+: 401.2。]
[0200] ]
[0201] 化合物(12)(521mg,1.3mmol)を無水ジクロロメタン(15mL)中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(0.906mL;5.2mmol)、引き続き、メタンスルホニルクロリド(194mg,1.7mmol)を添加し、室温で30分間、混合物を撹拌した。反応混合物を減圧下留去し、382mgの生成物(13)を得た。MH+: 479.1。]
[0202] ]
[0203] 化合物(13)(382mg,0.8mmol)をアセトニトリル中に溶解し、室温で溶液にアジ化ナトリウム(520mg,8mmol)を添加した。密封バイアル瓶中で一晩、反応混合物を80℃に加熱し、その後、85℃に8時間昇温した。混合物をろ過し、減圧下留去し、0.45gの生成物(14)を暗色油として得た。MH+: 426.2。]
[0204] ]
[0205] 化合物(14)(340mg,0.8mmol)を無水テトラヒドロフラン(6mL)中に溶解し、トリフェニルホスフィン(315mg,0.96mmol)で処理した。混合物を加熱し20分間還流した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム(0.600mL)を添加し、10分間70℃に加熱した。アセトニトリル(4mL)及び1M水酸化ナトリウム(2mL)の混合物を添加し、60℃で12時間、反応混合物を撹拌した。混合物に1M塩酸を添加してpH2-3まで酸性化した。エタノールで蒸発乾固し、残渣をN-メチルピロリドン中に溶解し、逆相HPLCにより精製した。合わせた画分を留去し、凍結乾燥し、生成物を半固体として得た。ジエチルエーテルで混合物を超音波処理し、エーテルを除去し、生成物(15)を固体として(8.5mg)得た。MH+: 372.2]
[0206] 例４]
[0207] メシレート(1)(180mg,0.375mmol)をN-メチルピロリドン1.5mLに溶解し、シアン化テトラ-n-ブチルアンモニウム(110mg,0.412mmol;1.1eq)で処理し、70℃で2時間、混合物を撹拌した。反応混合物に細粉化したシアン化カリウム(100mg)を添加した。一晩で80℃に昇温した。酢酸エチル及び飽和塩化ナトリウム間で反応混合物を分配し、酢酸エチルの抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウム（無水）で乾燥し、ろ過及び留去した。アセトニトリル/水/0.01%トリフルオロ酢酸のグラジエントで溶出する逆相C18クロマトグラフィーによって粗製生成物を精製した。50mgの生成物(2)を得た。MH+ 412.1 MNa+ 434.1 M2Na+ 845。]
[0208] ]
[0209] 化合物(2)(50mg)を無水エタノール5mL中に溶解し、2Mアンモニアのエタノール溶液0.050mLで処理し、ラネーニッケル触媒(10mg)を添加し、風船圧力下3時間、水素化を施した。ろ過によりラネーニッケル触媒を除去し、溶媒を留去し、生成物(3)を得た。MH+ 416.1 MNa+: 438.2; M2Na+: 853.0。]
[0210] ]
[0211] 化合物(3)を水3mL中に懸濁し、3M水酸化ナトリウム0.160mLを添加し、20分間、混合物を70℃に加熱し、氷酢酸で混合物を酸性化した。アセトニトリル/水/0.01%トリフルオロ酢酸のグラジエントで溶出する逆相C18HPLCにより、生成物を精製した。0.5mgの生成物(4)を得た。MH+ 388.1。]
[0212] 例５]
[0213] HPLC条件：Agilent 1100HPLC装置、Zorbax C8 15O×4.6mmカラム、溶媒Aは水(0.1%TFA)、溶媒Bはアセトニトリル(0.07%TFA)、流速は1.50mL/分、グラジエントは10分間95%A〜90%B・2分間保持・リサイクル、 214及び254nmにおいてＵＶ検出。全ての反応を窒素雰囲気下で実施した。]
[0214] ベンジル-(2S,4S)-4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2-(［(4-メチルフェニル）スルホニル)オキシメチル）ピロリジン-1-カルボキシレート(2)
ベンジル-(2S,4S)-4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1)(1.08g，2.81mmol)のピリジン(5.2mL)溶液を0℃に冷却し、一度にp-トルエンスルホニルクロリド(0.573g，3.01mmol)で処理した。混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。室温で30時間後、TLC(50% EA/hex)では出発物質が存在していた。追加の塩化トシル150mgを添加し、撹拌を継続した。26時間後、追加の塩化トシル90mgを添加し、撹拌を継続した。更に44時間後、溶媒を除去し、残渣を1N HCl 40mL中に溶解した。水相を酢酸エチル30mLで二回抽出した。合わせた有機抽出液を0.5N HCl 30mL、飽和NaHCO3 30mL及びブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶液をろ過及び濃縮し、うすい黄褐色粘性油として、表題化合物(2)(1.20g; 79%)を得、次工程で十分に使用できる純度であると判断した。MS C28H30N2O7Sに関しては(ESI+) m/z 539.2(M+H)+;HPLC純度74%(保持時間9.73分); TLC 50% EA/hex Rf=0.47。]
[0215] ベンジル-(2S,4S)-2-(アジドメチル)-4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノピロリジン-1-カルボキシレート(3)
ベンジル-(2S,4S)-4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ-2-([(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2)(1.20g，2.23mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5.1mL)溶液をアジ化ナトリウム(0.156g，2.41mmol)で処理し、50℃で加熱した。50℃で67時間後、TLC(50% EA/hex)によって、反応完了を見出した。反応物を室温まで冷却し、H2O 50mLで希釈し、メチルt-ブチルエーテル40mLで二回抽出した。有機抽出液をH2O 40mLで二回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過及び濃縮し、表題化合物(3)(0.91g; 100%)をうすい黄褐色粘性油として得た。MS C21H23N3O4に関しては(ESI+) m/z 410.2(M+H)+;HPLC純度78%(保持時間9.21分); TLC 50% EA/hex，Rf=0.57.]
[0216] ベンジル-(2S,4S)-4-［(ベンジルオキシ)カルボニル］アミノ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチルピロリジン-1-カルボキシレート(4)
ベンジル-(2S,4S)-2-(アジドメチル)-4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノピロリジン-1-カルボキシレート(3)(0.91g，2.2mmol)のテトラヒドロフラン(13mL)溶液を0℃氷浴で冷却し、トリフェニルホスフィン(0.700g，2.67mmol)で一度に処理した。溶液を1時間撹拌し、その後、水(1.8mL、100mmol)を滴下して処理し、一晩撹拌した。室温で19時間後、混合物をジ-tert-ブチルジカルボネート(0.58g，2.7mmol)で一度に処理し、室温で一晩撹拌した。室温で24時間後、LCMSによると反応が完了しており、反応液を黄褐色液体に濃縮した。材料をクロマトグラフィーで精製し(80gフラッシュシリカ、20-60% EA/ヘプタン)、表題化合物(4)(0.47g，44%)を得た。MS C26H33N3O6に関しては(ESI+) m/z 384.2(M+H- C5H9O2)+;HPLC純度100%(保持時間9.54 分)TLC50% EA/hex，Rf=0.49。]

权利要求:

請求項1
以下の構造式（Ｉ）：（式中、Ａ、ＢおよびＤは、以下の通りである：Ａは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（ＯＲ８ａ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｎ（Ｒ８ａ）２）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−ＳＯ２−であり；Ｂは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（ＯＲ８ａ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｎ（Ｒ８ａ）２）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−もしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）−であり；Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）（ＯＲ８ａ）−もしくは−Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｎ（Ｒ８ａ）２）−であり；または結合したＡ−Ｂは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｎ−もしくはであるか、または結合したＢ−Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−もしくはであり；Ｅは、−Ｃ（Ｒ８ｃ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｇは、水素またはメチルであり；Ｒ１は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールもしくは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２は、水素、メチルもしくはアミノであり；Ｒ３は、水素、フッ素もしくは塩素であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアルキルアミノもしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）２であるか、またはＲ４およびＲ５が一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａまたは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ５とＲ６、Ｒ５とＲ７、Ｒ４とＲ６、もしくはＲ４とＲ７は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成し；各Ｒ８ａは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｃであり；各Ｒ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルであり；各Ｒ８ｃは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）を有する化合物またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグ。
請求項2
結合したＡ−Ｂ−Ｄは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ８ａ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＲ８ａ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ８ａ）２）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｎ（Ｒ８ａ）２）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＲ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｎ（Ｒ８ａ）２）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ８ａ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８ａ）ＳＯ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ８ａ）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２−である請求項１に記載の化合物。
請求項3
結合したＡ−Ｂ−Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−もしくは−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｒ８ｂ）２−である請求項１に記載の化合物。
請求項4
結合したＡ−Ｂ−Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）２−である請求項３に記載の化合物。
請求項5
結合したＡ−Ｂ−Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−である請求項３に記載の化合物。
請求項6
結合したＡ−Ｂ−Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｒ８ｂ）２−である請求項３に記載の化合物。
請求項7
各Ｒ８ｂは、水素である請求項４−６のいずれか１項に記載の化合物。
請求項8
Ａは、−ＣＨ２−である請求項１に記載の化合物。
請求項9
結合したＢ−Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｓ−、−ＳＣ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）２−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−もしくは−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−である請求項８に記載の化合物。
請求項10
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである請求項９に記載の化合物。
請求項11
Ｂは、−ＣＨ２−である請求項１に記載の化合物。
請求項12
Ａは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であり、Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−または−Ｏ−である請求項１１に記載の化合物。
請求項13
Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである請求項１２に記載の化合物。
請求項14
Ｂは、−Ｏ−である請求項１に記載の化合物。
請求項15
Ａは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であり、Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−である請求項１４に記載の化合物。
請求項16
Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである請求項１５に記載の化合物。
請求項17
Ｂは、−Ｓ−である請求項１に記載の化合物。
請求項18
Ａは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であり、Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−である請求項１７に記載の化合物。
請求項19
Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである請求項１８に記載の化合物。
請求項20
Ｄは、−ＣＨ２−である請求項１に記載の化合物。
請求項21
結合したＡ−Ｂは、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ８ｂ）−、−ＣＨ（Ｒ８ｂ）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ８ａ）２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｎ（Ｒ８ａ）２）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ８ｂ）−もしくは−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｎ−である請求項２０に記載の化合物。
請求項22
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである請求項２１に記載の化合物。
請求項23
Ｄは、−Ｏ−である請求項１に記載の化合物。
請求項24
結合したＡ−Ｂは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＲ８ａ）ＣＨ２−、、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ８ａ）２）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ８ｂ）−または−ＣＨ（Ｒ８ｂ）ＣＨ２−である請求項２３に記載の化合物。
請求項25
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである請求項２４に記載の化合物。
請求項26
Ｄは、−Ｎ（Ｒ８ａ）−である請求項１に記載の化合物。
請求項27
Ｒ８ａは、水素またはメチルである請求項２６に記載の化合物。
請求項28
結合したＡ−Ｂは、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ８ｂ）−、−ＣＨ（Ｒ８ｂ）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＯＲ８ａ）ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ８ａ）２）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２ＳＯ２−である請求項２６または２７記載の化合物。
請求項29
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである請求項２８に記載の化合物。
請求項30
結合したＢ−Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−である請求項１に記載の化合物。
請求項31
Ａは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−である請求項３０に記載の化合物。
請求項32
Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである請求項３１に記載の化合物。
請求項33
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、アミノ、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアルキルアミノもしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）２である請求項１−３２のいずれか１項に記載の化合物。
請求項34
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ水素である請求項３３に記載の化合物。
請求項35
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素であり、Ｒ７は、アミノ、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、置換されたアルキルは−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、置換されたシクロアルキルは−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２である請求項３３に記載の化合物。
請求項36
各Ｒ８ａは、水素である請求項３５に記載の化合物。
請求項37
Ｒ７は、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、または１−アミノ−シクロプロパ−１−イルである請求項３６に記載の化合物。
請求項38
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ水素であり、Ｒ５は、アミノ、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、置換されたアルキルは−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、置換されたシクロアルキルは、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２である請求項３３に記載の化合物。
請求項39
各Ｒ８ａは、水素である請求項３８に記載の化合物。
請求項40
Ｒ５は、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、または１−アミノ−シクロプロパ−１−イルである請求項３９に記載の化合物。
請求項41
Ｒ４およびＲ５が一緒になって、＝Ｎ（ＯＲ８ａ）もしくは＝Ｏである請求項１−３２のいずれか１項に記載の化合物。
請求項42
Ｒ６は、水素であり、Ｒ７は、アミノ、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、ここで、置換されたアルキルは、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、置換されたシクロアルキルは、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２である請求項４１に記載の化合物。
請求項43
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、＝Ｎ（ＯＲ８ａ）もしくは＝Ｏである請求項１−３２のいずれか１項に記載の化合物。
請求項44
Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、アミノ、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、ここで、置換されたアルキルは、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２であり、置換されたシクロアルキルは、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｎ（Ｒ８ａ）２である請求項４３に記載の化合物。
請求項45
Ｒ４およびＲ５は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成し、化合物は、以下の構造式：（式中、ｎおよびｍは、独立して、０、１または２であり、但し、ｎおよびｍは両方とも０ではない）を有する請求項１−３２のいずれか１項に記載の化合物。
請求項46
Ｒ６およびＲ７は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成し、化合物は、以下の構造式：（式中、ｎおよびｍは、独立して、０、１または２であり、但し、ｎおよびｍは両方とも０ではない）を有する請求項１−３２のいずれか１項に記載の化合物。
請求項47
Ｒ１は、任意選択的に置換されたアルキルである請求項１−４６のいずれか１項に記載の化合物。
請求項48
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである請求項４７に記載の化合物。
請求項49
Ｒ１は、任意選択的に置換されたシクロアルキルである請求項１−４６のいずれか１項に記載の化合物。
請求項50
Ｒ１は、シクロプロピルである請求項４９に記載の化合物。
請求項51
Ｒ２は、水素である請求項１−５０のいずれか１項に記載の化合物。
請求項52
Ｒ３は、フッ素請求項１−５１のいずれか１項に記載の化合物。
請求項53
Ｒ３は、水素である請求項１−５１のいずれか１項に記載の化合物。
請求項54
Ｅは、−ＣＨ２−である請求項１−５３のいずれか１項に記載の化合物。
請求項55
Ｅは、−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１−５３のいずれか１項に記載の化合物。
請求項56
Ｅは、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である請求項１−５３のいずれか１項に記載の化合物。
請求項57
Ｇは、水素である請求項１−５６のいずれか１項に記載の化合物。
請求項58
化合物は、以下の構造式：を有する請求項１−５７のいずれか１項に記載の化合物。
請求項59
化合物は、以下の：のうちの１つである請求項１に記載の化合物。
請求項60
請求項１−５９のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグと、薬剤として許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物。
請求項61
請求項１−５９のいずれか１項に記載の化合物または請求項６０記載の組成物の有効な量を哺乳類に投与することを含む、治療を必要とする哺乳類における細菌の感染症を治療する方法。
請求項62
細菌の感染症がフルオロキノロン抗生物質耐性菌によって引き起こされるものである請求項６１に記載の方法。
請求項63
フルオロキノロン抗生物質耐性菌が、フルオロキノロン耐性である、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、モルガン菌（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａｓｔｕａｒｔｉｉ）または霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）の細菌である請求項６２に記載の方法。
請求項64
フルオロキノロン抗生物質耐性菌は、フルオロキノロン耐性である、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）または肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の細菌である請求項６３に記載の方法。
請求項65
細菌の感染症が、フェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃｉｕｍ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・ヘモリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ホミニス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｈｏｍｉｎｉｓ）、腐性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｇａｌａｃｔｉａｅ）、連鎖球菌（Ｃ／Ｆ群）（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（ＧｒｏｕｐＣ／Ｆ））、連鎖球菌（Ｇ群）（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（ＧｒｏｕｐＧ））、緑色連鎖球菌群（ＶｉｒｉｄａｎｓＧｒｏｕｐｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・カルコアセティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、アシネトバクター・ルヴォフィイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｌｗｏｆｆｉｉ）、エロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、セパシア菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅｐａｃｉａ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｊｅｊｕｎｉ）、シトロバクター・デヴェルズス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｄｉｖｅｒｓｕｓ）、シトロバクター・フロインデイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・アグロメランス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）、エンテロバクター・サカザキ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｓａｋａｚａｋｉ）、エドワージエラ・タルダ（Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａｔａｒｄａ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、パラインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガン菌（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｇｏｎｏｒｒｈｏｅａ）、パスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａｓｔｕａｒｔｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、蛍光菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、腸炎菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｉ）、セラチア・リクファシエンス（Ｓｅｒｒａｔｉａｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、シゲラ・ボイディ（Ｓｈｉｇｅｌｌａｂｏｙｄｉｉ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレックスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａｆｌｅｘｎｅｒｉ）、ソンネ菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａｓｏｎｎｅｉ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏｃｈｏｌｅｒａｅ）、腸炎ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）、エンテロコリチカ菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）およびウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）によって引き起こされるものである請求項６１に記載の方法。
請求項66
化合物は、（ｉ）アシネトバクター・アニトラタス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒａｎｉｔｒａｔｕｓ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・カルコアセティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、アシネトバクター・ルヴォフィイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｌｗｏｆｆｉｉ）、エロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、セパシア菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅｐａｃｉａ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｊｅｊｕｎｉ）、シトロバクター・デヴェルズス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｄｉｖｅｒｓｕｓ）、シトロバクター・フロインデイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・アグロメランス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・サカザキ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｓａｋａｚａｋｉ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）、エドワージエラ・タルダ（Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａｔａｒｄａ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、パラインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガン菌（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｇｏｎｏｒｒｈｏｅａ）、パスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａｓｔｕａｒｔｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、蛍光菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、腸炎菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｉ）、セラチア・リクファシエンス（Ｓｅｒｒａｔｉａｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、シゲラ・ボイディ（Ｓｈｉｇｅｌｌａｂｏｙｄｉｉ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレックスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａｆｌｅｘｎｅｒｉ）、ソンネ菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａｓｏｎｎｅｉ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏｃｈｏｌｅｒａｅ）、腸炎ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）およびエンテロコリチカ菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）からなる群より選択される一または複数のグラム陰性細菌；並びに（ｉｉ）フェカリス菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃａｌｉｓ）、フェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・ヘモリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ホミニス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｈｏｍｉｎｉｓ）、腐性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｇａｌａｃｔｉａｅ）、連鎖球菌（Ｃ／Ｆ群）（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（ＧｒｏｕｐＣ／Ｆ）、連鎖球菌（Ｇ群）（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（ＧｒｏｕｐＧ））、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ）、緑色連鎖球菌群（Ｖｉｒｉｄａｎｓｇｒｏｕｐｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）およびウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）からなる群より選択される一または複数のグラム陽性細菌のそれぞれについてＭＩＣ≦２μｇ／ｍＬを有する請求項６１に記載の方法。
請求項67
化合物は、（ｉ）アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・カルコアセティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、セパシア菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅｐａｃｉａ）、シトロバクター・フロインデイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、モルガン菌（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａｓｔｕａｒｔｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、腸炎菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、セラチア・リクファシエンス（Ｓｅｒｒａｔｉａｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレックスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａｆｌｅｘｎｅｒｉ）およびエンテロコリチカ菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）からなる群より選択される一または複数のグラム陰性細菌；並びに（ｉｉ）黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）および肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）からなる群より選択される一または複数のグラム陽性細菌のそれぞれについてＭＩＣ≦２μｇ／ｍＬを有する請求項６６に記載の方法。
請求項68
細菌の感染症が、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）またはマイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍａｖｉｕｍ）によって引き起こされるものである請求項６１に記載の方法。
請求項69
以下の構造式（ＩＮＴ−Ｉ）：（式中、結合したＡ−Ｂ−Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−から選択され；Ｒ１は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールまたは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２は、水素、メチルもしくはアミノであり；Ｒ３は、水素、フッ素または塩素であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアルキルアミノもしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）２であるか、またはＲ４およびＲ５が一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、それらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａはもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ５とＲ６、Ｒ５とＲ７、Ｒ４とＲ６、もしくはＲ４とＲ７は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成し；各Ｒ８ａは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｃであり；各Ｒ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルであり；各Ｒ８ｃは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１０は、水素、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたアラルキルであり；Ｒ１２は、水素または保護基であり；Ｘは、ハロゲンまたはトリフレートであり；Ｅは、−Ｃ（Ｒ８ｃ）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；並びにＧは、水素またはメチルである）を有する化合物またはその立体異性体もしくはその塩。
請求項70
前記化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＡ１）：またはその立体異性体もしくは塩を有する請求項６９に記載の化合物。
請求項71
前記化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＡ２）：またはその立体異性体もしくは塩を有する請求項６９に記載の化合物。
請求項72
Ｘは、フルオロである請求項６９〜７１のいずれか１項に記載の化合物。
請求項73
Ｒ１２は、水素またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アリロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、トリチル（Ｔｒｔ）、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、クロロベンジル、ジクロロベンジル、トリフルオロ酢酸アミド（ＴＦＡ）およびフェナシルアミドからなる群より選択される保護基である請求項６９〜７２のいずれか１項に記載の化合物。
請求項74
Ｘは、フルオロであり、Ｒ１２は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）またはトリフルオロ酢酸アミド（ＴＦＡ）である請求項６９〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
請求項75
Ｒ１０は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、フェニル、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、クロロベンジルおよびジクロロベンジルからなる群より選択される請求項６９〜７４のいずれか１項に記載の化合物。
請求項76
Ｒ１０は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびベンジルからなる群より選択される請求項７５に記載の化合物。
請求項77
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、請求項３３〜４６のいずれか１項に記載の構造式（Ｉ）の化合物について示されるように定義されているものである請求項６９〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
請求項78
Ｒ１は、請求項４７〜５０のいずれか１項に記載の構造式（Ｉ）の化合物について示されるように定義されているものである請求項６９〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
請求項79
Ｒ２は、請求項５１記載の構造式（Ｉ）の化合物について示されるように定義されているものである請求項６９〜７８のいずれか１項に記載の化合物。
請求項80
Ｒ３は、請求項５２または５３記載の構造式（Ｉ）の化合物について示されるように定義されているものである請求項６９〜７９のいずれか１項に記載の化合物。
請求項81
Ｅは、請求項５４〜５６のいずれか１項に記載の構造式（Ｉ）の化合物について示されるように定義されているものである請求項６９〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
請求項82
Ｇは、請求項５７記載の構造式（Ｉ）の化合物について示されるように定義されているものである請求項６９〜８１のいずれか１項に記載の化合物。
請求項83
化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＢ１）：またはその立体異性体もしくは塩を有する請求項６９、７０または７２〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
請求項84
化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＢ２）：またはその立体異性体もしくは塩を有する請求項６９または７１〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
請求項85
以下の構造式（Ｉ）：（式中、結合したＡ−Ｂ−Ｄは、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−であり、Ｒ１は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールもしくは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２は、水素、メチルもしくはアミノであり；Ｒ３は、水素、フッ素もしくは塩素であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアルキルアミノもしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）２であるか、またはＲ４およびＲ５が一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ５とＲ６、Ｒ５とＲ７、Ｒ４とＲ６、もしくはＲ４とＲ７は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成するか；各Ｒ８ａは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｃであり；各Ｒ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルであり；各Ｒ８ｃは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｅは、−Ｃ（Ｒ８ｃ）２−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｇは、水素またはメチルである）を有する化合物またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを製造する方法であって、（ｉ）以下の構造式（ＩＮＴ−Ｉ）：（式中、Ｒ１０は、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたアラルキルであり；Ｒ１２は、水素または保護基であり；Ｘは、ハロゲンまたはトリフレートである）を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩を用意することと；（ｉｉ）ピロリドンの窒素をキノロン部分と共に、Ａ−Ｂ−Ｄを含む７員の複素環部分を形成するような反応条件の下で環化することと；（ｉｉｉ）−ＯＲ１０エステル部分を任意選択的に加水分解して、構造式（Ｉ）の化合物を形成することとを含む、前記化合物またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを製造する方法。
請求項86
構造式（ＩＮＴ−Ｉ）の化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＡ２）：を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩である請求項８５記載の方法。
請求項87
構造式（ＩＮＴ−ＩＡ２）の化合物は、請求項７１−８２および８４のいずれか１項によって定義されているものである請求項８５−８５のいずれか１項に記載の方法。
請求項88
構造式（ＩＮＴ−ＩＡ２）の化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＡ１）：を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩を還元することによって製造される請求項８５−８７のいずれか１項に記載の方法。
請求項89
式ＩＮＴ−ＩＡ１の化合物は、請求項７０および７２−８３のいずれか１項によって定義されているものである請求項８８記載の方法。
請求項90
請求項８５−８９のいずれか１項に記載の方法によって製造される化合物。
請求項91
以下の構造式（Ｉ）：（式中、結合したＡ−Ｂ−Ｄは、飽和部分−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であり、Ｒ１は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールもしくは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２は、水素、メチルもしくはアミノであり；Ｒ３は、水素、フッ素もしくは塩素であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアルキルアミノもしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）２であるか、またはＲ４およびＲ５が一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ５とＲ６、Ｒ５とＲ７、Ｒ４とＲ６、もしくはＲ４とＲ７は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成し；各Ｒ８ａは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｃであり；各Ｒ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルであり；各Ｒ８ｃは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｅは、−Ｃ（Ｒ８ｃ）２−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｇは、水素またはメチルである）を有する化合物またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを製造する方法であって、（ｉ）以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＩ）：（式中、結合したＡ−Ｂ−Ｄは、不飽和部分−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−であり；Ｒ１０は、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたアラルキルである）を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩を用意することと；（ｉｉ）不飽和Ａ−Ｂ−Ｄ部分を還元して、飽和Ａ−Ｂ−Ｄ部分を形成することと；（ｉｉｉ）−ＯＲ１０エステル部分を任意選択的に加水分解して、構造式（Ｉ）の化合物を形成することとを含む、前記化合物またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを製造する方法。
請求項92
構造式（ＩＮＴ−ＩＩ）の化合物は、（ｉ）以下の構造式（ＩＮＴ−Ｉ）：（式中、結合したＡ−Ｂ−Ｄは、不飽和部分−Ｃ（Ｒ８ｂ）２Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）−であり；Ｒ１２は、水素または保護基であり；Ｘは、ハロゲンまたはトリフレートである）を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩を用意することと；（ｉｉ）ピロリドンの窒素をキノロン部分と共に、不飽和Ａ−Ｂ−Ｄ部分を含む７員の複素環部分を形成するような反応条件の下で環化することとを含む方法によって製造される請求項９１記載の方法。
請求項93
構造式（ＩＮＴ−Ｉ）の化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＡ２）：を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩である請求項９１記載の方法。
請求項94
式ＩＮＴ−ＩＡ２の化合物は、請求項７１−８２および８４のいずれか１項によって定義されているものである請求項９３記載の方法。
請求項95
構造式（ＩＮＴ−ＩＡ２）の化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＡ１）：を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩を還元することによって製造される請求項９３記載の方法。
請求項96
式ＩＮＴ−ＩＡ１の化合物は、請求項７０および７２−８３のいずれか１項によって定義されているものである請求項９５記載の方法。
請求項97
請求項９１−９６のいずれか１項に記載の方法によって製造される化合物。
請求項98
以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＩＩ）：（式中、ＡおよびＤは、独立して、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であり；Ｒ１は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールもしくは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２は、水素、メチルもしくはアミノであり；Ｒ３は、水素、フッ素もしくは塩素であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアルキルアミノもしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）２であるか、またはＲ４およびＲ５が一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ５とＲ６、Ｒ５とＲ７、Ｒ４とＲ６、もしくはＲ４とＲ７は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成し；各Ｒ８ａは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｃであり；各Ｒ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルであり；各Ｒ８ｃは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１０は、水素、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたアラルキルであり；各Ｒ１４は、独立して、−ＯＲ１４ａまたはハロゲンであり、ここで、各Ｒ１４ａは、独立して、水素、トリフルオロメタンスルホネート、メシレート、トシレート、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、アセチル、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、クロロベンジルまたはジクロロベンジルであり；Ｅは、−Ｃ（Ｒ８ｃ）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；並びにＧは、水素またはメチルである）を有する化合物またはその立体異性体もしくは塩。
請求項99
化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＩＩＡ）：またはその立体異性体もしくは塩を有する請求項９８に記載の化合物。
請求項100
Ｒ１０は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、フェニル、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、クロロベンジルおよびジクロロベンジルからなる群より選択される請求項９８〜９９のいずれか１項に記載の化合物。
請求項101
Ｒ１４は、−ＯＲ１４ａであり、Ｒ１４ａは、水素である請求項９８〜１００のいずれか１項に記載の化合物。
請求項102
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項３３〜４６のいずれか１項に記載の構造式（Ｉ）の化合物について示されるように定義されているものである請求項９８〜１０１のいずれか１項に記載の化合物。
請求項103
Ｒ１は、請求項４７〜５０のいずれか１項に記載の構造式（Ｉ）の化合物について示されるように定義されているものである請求項９８〜１０２のいずれか１項に記載の化合物。
請求項104
Ｒ２は、請求項５１記載の構造式（Ｉ）の化合物について示されるように定義されているものである請求項９８〜１０３のいずれか１項に記載の化合物。
請求項105
Ｒ３は、請求項５２または５３記載の構造式（Ｉ）の化合物について示されるように定義されているものである請求項９８〜１０４のいずれか１項に記載の化合物。
請求項106
Ｅは、請求項５４〜５６のいずれか１項に記載の構造式（Ｉ）の化合物について示されるように定義されているものである請求項９８〜１０５のいずれか１項に記載の化合物。
請求項107
Ｇは、請求項５７記載の構造式（Ｉ）の化合物について示されるように定義されているものである請求項９８〜１０６のいずれか１項に記載の化合物。
請求項108
化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＩＩＢ）：またはその立体異性体もしくは塩を有する請求項９８〜１０８のいずれか１項に記載の化合物。
請求項109
以下の構造式（Ｉ）：（式中、結合したＡ−Ｂ−Ｄは、エーテル含有部分−Ｃ（Ｒ８ｂ）２ＯＣ（Ｒ８ｂ）２−であり；Ｒ１は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールもしくは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２は、水素、メチルもしくはアミノであり；Ｒ３は、水素、フッ素もしくは塩素であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアルキルアミノもしくは−Ｎ（Ｒ８ａ）２であるか、またはＲ４およびＲ５が一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝ＣＨＲ８ｂ、＝ＮＯＲ８ａ、＝ＮＮＲ８ａもしくは＝Ｏであるか、またはそれらが連結されている原子と共に、３〜６個の環の原子を有する任意選択的に置換された複素環を形成するか、またはＲ５とＲ６、Ｒ５とＲ７、Ｒ４とＲ６、もしくはＲ４とＲ７は、それらが連結されている原子と共に結合して、３〜６個の環の原子を有する複素環を形成するか；各Ｒ８ａは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｃであり；各Ｒ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６シクロアルキルアルキルであり；各Ｒ８ｃは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｅは、−Ｃ（Ｒ８ｃ）２−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｇは、水素もしくはメチルである）を有する化合物またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを製造する方法であって、（ｉ）以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＩＩ）：（式中、ＡおよびＤは、独立して、−Ｃ（Ｒ８ｂ）２−であり；Ｒ１０は、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたアラルキルであり；各Ｒ１４は、独立して、−ＯＲ１４ａまたはハロゲンであり、ここで、各Ｒ１４ａは、独立して、水素、トリフルオロメタンスルホネート、メシレート、トシレート、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、アセチル、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、クロロベンジルまたはジクロロベンジルである）を有する化合物、またはその立体異性体もしくは塩を用意することと；（ｉｉ）エーテル含有部分−Ｃ（Ｒ８ｂ）２ＯＣ（Ｒ８ｂ）２−を含む７員の複素環の部分を形成するような反応条件の下で、ピロリドン部分由来の−Ｒ１４ペンダントをキノロン部分由来の−Ｒ１４ペンダントと縮合することと；（ｉｉｉ）−ＯＲ１０エステル部分を任意選択的に加水分解して、構造式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、前記化合物またはその立体異性体、薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを製造する方法。
請求項110
構造式（ＩＮＴ−ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造式（ＩＮＴ−ＩＩＩＡ）：またはその立体異性体もしくは塩を有する請求項１０９記載の方法。
請求項111
式ＩＮＴ−ＩＩＩＡの化合物は、請求項９９−１０８のいずれか１項によって定義されているものである請求項１０９−１１０のいずれか１項に記載の方法。
請求項112
請求項１０９−１１１のいずれか１項に記載の方法によって製造される化合物。